הקשר המורכב בין
דיכאון לסרוטונין

השערה ותיקה בנוגע לדיכאון, שנהגתה כבר בשנות ה-60 של המאה הקודמת, קשרה את התפתחות המחלה למחסור במוליך העצבי סרוטונין במוחם של הסובלים מדיכאון. במאמר סקירה חדש, שסיכם מחקרים רבים מעשרות השנים האחרונות, הגיעו החוקרים למסקנה שסותרת את ההשערה הזאת וקבעו כי אין ראיות מספקות לקשר בין סרוטונין לדיכאון. בפועל, מסקנת החוקרים אינה שונה משמעותית מהתפיסה הרווחת בקרב אנשי מקצוע העוסקים בנושא. החוקרים גם העלו תהייה ביחס לתועלת של השימוש בתרופות נוגדות דיכאון – וההשלכות של הדרך שבה הם הציגו את הנושא עלולות לגרום נזק רב לחולים הזקוקים להן.

מה זה סרוטונין?

הסרוטונין (Serotonin) הוא מוליך עצבי שהתגלה ב-1948, כשהביוכימאי מוריס ראפורט (Rapport) בודד אותו מדם בקר וגילה שהוא מביא להתכווצות של כלי הדם. בהתאם לכך, שמו נוצר משילוב המילים סרום (נוזל הדם) וטונוס (מתח שרירים). בהמשך התגלה שהוא משפיע על תפקודים פיזיולוגיים נוספים כגון ספיגת מזון בקיבה ובקרה על רמת הסוכר בדם.

פעולתו של הסרוטונין קושרה גם לטווח רחב של התנהגויות של בעלי חיים, ובהם גם בני אדם. בין השאר, הבדלים בגֵן האחראי על ייצור קולטני סרוטונין קושרו בעבר להתפתחותו של מזג רגוע או תוקפני אצל בני אדם. אף ש-90 אחוז מהסרוטונין בגוף מיוצר במערכת העיכול, נוכחותו בולטת מאוד גם במוח, שם הוא מיוצר בעיקר בגזע המוח באזור שנקרא גרעיני רפה (Raphe).

בתוך המוח, הסרוטונין ממלא תפקיד ברבים מהתהליכים הרגשיים ותהליכי החשיבה ועיבוד המידע שלנו, אם כי לא לגמרי ברור מה מידת המעורבות שלו בהם ובאיזה אופן היא מתרחשת. הסרוטונין מתפקד במוח כמוליך עצבי, כלומר חלק מקבוצת חומרים שתאי עצב פולטים כדי לתקשר עם תאי עצב סמוכים, דרך המרווח בין תאי העצב הקרוי סינפסה. מנגנון ההפרשה והחישה של מוליכים עצביים הוא מורכב, ומעבדות רבות ברחבי העולם חוקרות את הגורמים הרבים הלוקחים חלק בבקרה עליו.

הסרוטונין שייך לקבוצת חומרים בשם מונואמינים, שאליה שייכים גם המוליך העצבי דופמין וההורמון אדרנלין. הסרוטונין מיוצר מחומצה אמינית בשם טריפטופן, שגופנו אינו מסוגל לייצר בכוחות עצמו, כך שעלינו לקבל אותה במזון שאנו אוכלים.

ממלא תפקיד ברבים מהתהליכים הרגשיים. סרוטונין ומוליכים עצביים נוספים | איור: Helix Animation / Science Photo Library

סרוטונין ודיכאון

בעקבות גילוי השפעותיו של הסרוטונין על המוח, התפתחה בשנות ה-60 השערה המייחסת את הופעתו של דיכאון לחוסר איזון בסרוטונין. ההשערה נשענה בראשיתה בעיקר על מנגנוני הפעולה של תרופות נוגדות דיכאון.

כמו בתרופות רבות המשמשות לטיפול בהפרעות נפשיות, התרופה הראשונה נגד דיכאון התגלתה במקרה. במאמצים לפיתוח תרופה לשחפת, נחקרה מולקולה שתופעות הלוואי של השימוש בה כללו שיפור ניכר של מצב הרוח. בהמשך התברר שהתרופה השהתה את פעולתו של החלבון מונואמין אוקסידאז, הנחוץ לפירוק מולקולות מסוגו של הסרוטונין. מכאן צמחה משפחה שלמה של תרופות נוגדות דיכאון המכונות "מעכבי מונואמין אוקסידאז", או MAOIs בקיצור. עם זאת, רופאים נוטים לראות בהן רק מוצא אחרון, עקב תופעות הלוואי הרבות שלהן.

בהמשך הצטברו ראיות נוספות שחיזקו את השערת סרוטונין. נמצא למשל שכמות הסרוטונין במוחם של אנשים שהתאבדו הייתה נמוכה מזו שבמוחם של אנשים שנפטרו בנסיבות טבעיות. במחקר אחר הראו חוקרים כי כשלקחו חולי דיכאון לשעבר והעבירו אותם לתזונה נטולת טריפטופן – שכאמור חיוני לייצור סרוטונין, הדיכאון התפרץ אצלם מחדש.

בעקבות ממצאים כאלה פותח דור חדש של תרופות נגד דיכאון שנועדו להגביר את השפעת הסרוטונין על ידי עיכוב הספיגה החוזרת שלו בנקודות המפגש בין תאי עצב. תרופות כאלה, ובראשן הפרוזק שפותחה ב-1974, נקראות SSRI. כיום הן התרופות הנפוצות ביותר לטיפול בדיכאון, בין השאר משום שהן גורמות יחסית מעט תופעות לוואי.

למרות הראיות המחזקות, רוב אנשי המקצוע כיום דוחים את השערת הסרוטונין בגירסתה המקורית. למעשה, כבר בראשית הדרך היו סיבות טובות להטיל בה ספק. השפעתן של תרופות נגד דיכאון על החולים היא איטית, ולא פעם חולפים כמה שבועות לפני שמתחילים לראות שיפור במצבם. לעומת זאת ההשפעה על רמות הסרוטונין הזמין במוח היא מהירה בהרבה. מכאן נובע שהשפעת התרופות האלה אינה תוצאה ישירה של השינוי ברמת הסרוטונין אלא קשורה לשינוי פיזיולוגי ארוך טווח שהגברת רמות הסרוטונין עשויה לתרום לו.

כמו כן, לא כל הראיות הלמו בהכרח את ההשערה. למשל מחקר שבדק את תגובתם של אנשים למחסור בטריפטופן, לא מצא כל השפעה על מצב רוחם של נבדקים שהיו בריאים מלכתחילה. כיום רווחת ההשערה שדיכאון הוא תופעה מורכבת שאיננו מבינים עדיין במלואה, ושסרוטונין הוא רק אחד מבין מספר רב של גורמים במערכת שעלולים לעודד התפרצות של דיכאון אם יחול שיבוש משמעותי בתפקודם.

משפרות איכות חיים למי שזקוק להן: נוגדי דכאון | מקור: Saturn Stills / Science Photo Library

סקירה רחבת היקף

במאמר שפורסם לאחרונה בחנו החוקרים את הממצאים שהצטברו במשך השנים בספרות המחקרית בנוגע לקשר שבין סרוטונין לדיכאון. מחקר כזה הוא סוג של מחקר מטרייה, או "סקירה של סקירות". במסגרתו בוחנים החוקרים מאמרי סקירה רחבים (מטא-אנליזה) שמסכמים את תוצאותיהם של מחקרים רבים העוסקים באותה שאלה, כדי לקבל תמונה כללית של הממצאים שהתקבלו. במאמרים כאלה חשוב כמובן לבחור בקפידה את המחקרים שינותחו, והבחירה תשפיע בהכרח על המסקנה שתתקבל. ייתכן ששני מאמרי סקירה יבחרו מחקרים שונים לבדיקת אותה שאלה ולכן יגיעו למסקנות הפוכות.

החוקרים התבססו על נדבכים חשובים של השערת הסרוטונין ממחקרי עבר ובחרו להתמקד בניסויים שבדקו את רמות הסרוטונין בנוזלי הגוף – הדם, הפלזמה ונוזל המוח והשדרה, את כמות הקולטנים החשים בסרוטונין, את רמות החלבון שמוריד את רמות הסרוטונין בסינפסה, את קיומו של גֵן מסוים הקשור לייצור החלבון הזה ואת ההשפעה של מניעת טריפטופן על דיכאון. לאחר שבררו את המאמרים וניכו מהם את אלה שלא עמדו בקריטריונים שהגדירו, למשל משום שנערכו על בעלי חיים, הגיעו החוקרים למסקנה שהגדירו "מהפכנית": לא נמצא קשר משכנע בין רמת הסרוטונין בגוף ושל הגורמים המשפיעים על פעולתו לבין הסיכון ללקות בדיכאון.

אף שמדובר בנושא חשוב, התגובות למסקנת המחקר בנוגע להשערת הסרוטונין היו צוננות. אנשי מקצוע פשוט לא הופתעו מהממצאים, רובם חדלו לצדד בהשערת הסרוטונין כבר לפני שנים רבות. החוקר מייקל בלומפילד אמר למשל, "לדיכאון יש תסמינים רבים, ואני לא חושב שפגשתי חוקרים או פסיכיאטרים רציניים שחושבים שהוא נגרם משיבוש פשוט באיזון הכימי של סרוטונין".

אף שדרך פעולתן לא מובנת במלואה, תרופות נגד דיכאון יעילות. איור: Blueastro, Shutterstock

בנוסף לכך, הממצאים לא מספיקים כדי לשלול את ההשערה לגמרי. קיימים סוגים רבים של דיכאון והמאמר התייחס לכולם כגוש אחד. אין זה מן הנמנע שבחלק מסוגי הדיכאון, אצל אנשים מסוימים, רמת הסרוטונין במוח אכן משפיעה על הדיכאון, גם אם כחלק ממכלול ולא כגורם נסיבתי אחד.

קיימים גם מקרים של דיכאון עמיד לתרופות, שבהם תרופות נגד דיכאון לא משפרות כלל את מצב המטופלים, וייתכן שהמנגנונים שעומדים בבסיסן הם כאלה שלא מגיבים להגברת רמת הסרוטונין הזמין במוח. כמו כן, חלק מהמדדים שנבחנו, למשל רמת הסרוטונין בדם, עשויים להיות לא מדויקים מספיק ולשקף את המגבלות הטכנולוגיות של מחקרים שנערכו בעבר. כיום אנו יודעים למדוד בצורה מדויקת יותר את רמות הסרוטונין, וייתכן שמחקרים בעתיד יחזרו אל ההשערה ויחזקו אותה מחדש, למרות מסקנות המאמר הנוכחי.

הבעיה העיקרית הנובעת מהמאמר היא התהייה שהעלו מחבריו, שמנהלים כבר שנים קמפיין נגד תרופות פסיכיאטריות, בקשר לנטילת תרופות נוגדות דיכאון. בריאיון שפורסם לאחרונה אף השווה אחד מכותבי המאמר במידת מה את פעולתן של התרופות נוגדות הדיכאון לאפקט הפלצבו, שבו טיפול חסר ערך אמיתי עדיין משפיע לטובה על חולים רק עקב הציפייה שלהם לשיפור.

ההשוואה הזאת פשוט לא נכונה. אף שאיננו מבינים על בוריו את מנגנון הפעולה של תרופות נוגדות דיכאון, יעילותן הוכחה היטב. הדיון בהן הוא חשוב, ועלינו להיות ערים להשלכות של נטילתן, אך במקרים קיצוניים של דיכאון, ובהמלצת רופא מומחה, הן יכולות לשפר מאוד את איכות חייהם של אנשים רבים ואפילו להציל חיים.