המוטציה שלא מקצרת חיים

בתחילת יוני השנה התפרסם בכתב העת המדעי Nature Medicine מאמר לפיו אנשים עם מוטציה שמקנה עמידות ל-HIV, הנגיף הגורם לאיידס, נמצאים בסיכון מוגבר למוות מוקדם. המאמר עורר עניין רב וידיעות עליו התפרסמו במקומות רבים. העניין המוגבר נבע מאירוע שהתרחש כחצי שנה לפני פרסומו: המדען הסיני חֶה גִ'יאַנְקוּי (He) הכריז על הולדת תאומות סיניות שהונדסו גנטית כדי ליצור בהן מוטציה דומה. אם המאמר נכון הרי חֶה לא רק עבר על כל כללי האתיקה כשהינדס את התאומות, אלא גם הבטיח שתוחלת חייהן תתקצר. 

המאמר הקושר בין עמידות ל-HIV לקיצור תוחלת החיים ספג ביקורות קשות ברשת החברתית טוויטר, מייד לאחר פרסומו. זה הוביל בסופו של דבר לכך שהמחבר הראשי שלו צייץ בטוויטר שהמאמר שגוי. לבקשת מחברי המאמר הוא נמשך מכתב העת שבו פורסם, וכך הוא לא יטעה חוקרים אחרים.

The one thing that all scientists fear the most is to find out that a major result they have published was based on erroneous data. This is an event that will affect you for the rest of your scientific career. 1/3

— Rasmus Nielsen (@ras_nielsen) September 27, 2019

הגן שבו התמקד המאמר הוא CCR5, שאחראי לייצור חלבון הנמצא על פני השטח של תאי דם לבנים מסוימים. זנים רבים של HIV-1, הנגיף האלים יותר והנפוץ במדינות המערב, משתמשים בחלבון הזה כדי לחדור לתאי מערכת החיסון. כאחוז אחד של האנשים ממוצא אירופי ירשו מאביהם ומאמם שני עותקים של צורה מוטנטית של הגן, ולכן החלבון כלל לא מופיע על פני התאים שלהם והם עמידים מפני הדבקה ברוב זני HIV-1. כעשרה אחוז מהאנשים שמוצאם אירופי ירשו רק עותק אחד של הצורה המוטנטית, מאחד ההורים. הם אינם מוגנים לחלוטין מהנגיף, אך סיכויי ההידבקות שלהם נמוכים משל שאר האוכלוסייה.

העמידות ל-HIV מגיעה עם מחיר: פגיעה ב-CCR5 גורמת לרגישות יתר לנגיף קדחת הנילוס המערבי ומחקר קטן אף הראה שהיא מגדילה את הסיכון לסיבוכים קשים של שפעת, ואף למוות. מחברי המאמר, רסמוס נילסן (Nielsen) ושינצ'ו אפריל וי (Wei) מאוניברסיטת ברקלי בקליפורניה, רצו לבדוק באופן מקיף את החסרונות של מוטציה בגן. לשם כך הם השתמשו בנתונים של מאות אלפי מתנדבים ממאגר המידע הציבורי הבריטי UK Biobank. הפרטים במאגר כוללים נתונים רפואיים של המתנדבים, נתוני תמותה, רצף ה-DNA שלהם ועוד, ושימשו במחקרים רבים – כגון למציאת הבסיס הגנטי של הבדידות או של העדפה מינית.

וי ונילסן מצאו שהסיכוי של אנשים במאגר שיש להם שני עותקים של הצורה המוטנטית של הגן למות לפני גיל 76 גבוה ב-21 אחוז משל אנשים עם עותק מוטנטי אחד, או עם עותקים תקינים. תהיות בקשר לנכונות המאמר הגיעו כמעט מיד דרך טוויטר. האפידמיולוג שון הריסון (Harrison), מאוניברסיטת בריסטול, צייץ שניסה לשחזר את ממצאי המחקר עוד באותו לילה, ונכשל בכך. נילסן הגיב לציוץ והם אף עברו להתכתב במייל, כפי שהריסון מפרט בבלוג שלו. מתברר שווי ונילסן השתמשו בשיטה שונה משל הריסון כדי לזהות את האנשים בעלי המוטציה במאגר, ולכן הגיעו לתוצאות שונות. לפי דרך אחת נראה שבעלי המוטציה חיים פחות, בעוד שבדרך האחרת אין הבדל בין תוחלת החיים שלהם לשל אנשים אחרים.

מימין לשמאל: מבקרי המאמר, שון הריסון ודייויד רייך, ומחברי המאמר, רסמוס נילסן ושינצ'ו אפריל וי | מקור: אתריהם האישיים

רשת הצלה

מה הסיבה להבדל? דייויד רייך (Reich), גנטיקאי בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת הרוורד שנחשף לדיון בין נילסן והריסון, גילה שטעות בנתונים ספציפיים ב-UK Biobank גרמה לכך שהדרך של וי ונילסן תוביל להערכת חסר של אנשים עם המוטציה במאגר. זו הסיבה לכך שרק החישובים שלהם חזו מוות מוקדם של אנשים בעלי המוטציה, אף שחישובים אחרים הראו שתוחלת החיים שלהם לא התקצרה. בריאיון לאתר Nature אמר נילסן כי הטעות משפיעה רק על הבדיקה שלהם ולא מצביעה על בעיה כללית במאגר.

רייך, וי, נילסן ועמיתים נוספים פרסמו מאמר מפורט על הטעות, הם חזרו בו על ניתוח הקשר בין מוטציה ב-CCR5 לבין תמותה מוקדמת – הפעם על פי מידע מפורט בהרבה על הרצף הגנטי של הנבדקים – ולא מצאו עדות לכך שהיא משפיעה על תוחלת החיים. מחקרים נוספים שבדקו את הנושא, כולל באוכלוסיות אחרות, לא מצאו גם הם עדות להשפעה של CCR5 על תוחלת החיים. כל המאמרים התפרסמו בינתיים ב-bioRxiv, אתר מדעי שמפורסמים בו מאמרים עוד לפני הפרסום בכתבי עת מדעיים, ולפני שעברו ביקורת עמיתים רשמית.

מאחר שלא הצליחו לשחזר את הממצאים שלהם, החליטו וי ונילסן למשוך את מאמרם המקורי, והוא הוסר מכתב העת ב-8 באוקטובר 2019. וכל זה התרחש בזכות טוויטר והיציאה מהמתחם הסגור של כתב העת המדעי. הדיונים על המחקר ברשתות החברתיות, בין משתתפים בעלי השכלה רלוונטית, שמותחים ביקורת עמיתים לאחר הפרסום בצורה מכובדת, עוזרים לקדם את המדע ולתקן טעויות במהירות: המאמר השגוי התגלה והוסר תוך ארבעה חודשים מהפרסום המקורי, והוביל לניסיונות שחזור ולפרסום אפשרי של לפחות עוד ארבעה מאמרים נוספים בנושא.

ומה אפשר להסיק מכך על התאומות המהונדסות של חֶה? שום דבר. מתברר שהמוטציה בגן CCR5 שהוא יצר בהן שונה מהמוטציה הטבעית שנבדקה במחקרים, כך שאי אפשר לחזות מה תהיה השפעתה ואפילו לא בטוח שהיא מגנה מ-HIV. בנוסף, גם המוטציה הטבעית, אף אם נראה שאינה מקצרת את תוחלת החיים, לא נטולת חסרונות – וסביר מאוד שלא כולם כבר התגלו. כמו כן, השיטה שבה השתמש חה להנדסת התאומות עלולה לגרום לשינויים לא רצויים בגנים אחרים שיובילו בעתיד לבעיות בריאותית. לכן, בלי קשר למחקר של וי ונילסן, הטכנולוגיה עוד לא מתקדמת מספיק כדי לאפשר הנדסת בני אדם ללא סיכון ותוך הבנה של כל ההשפעות הנלוות לה. כל עוד זה המצב, הנדסה כזו אינה מוסרית ואינה אתית.