אבולוציה בעידן המודרני

לפני כ-150 שנה פרסם החוקר צ'רלס דרווין את ספרו "מוצא המינים" וחולל מהפכה בעולם המדע. תורת האבולוציה שהגה קובעת שהתפתחות מינים נובעת מעקרונות של תורשה בצירוף שינויים אקראיים שנתונים למבחן הברירה הטבעית. השינויים שמביאים להתאמה טובה יותר לסביבה מקלים גם על הישרדות הפרט ומשפרים את היכולת שלו להעמיד צאצאים פוריים. לעומת זאת, שינויים שפוגעים בהתאמה לסביבה מורידים את הסיכויים לכך.

בכל דור נתונים השינויים הללו ללחץ הברירה הטבעית (סלקציה), כך שאלה שמותאמים ביותר לסביבתם (לא בהכרח החזקים ביותר) שורדים ומעמידים צאצאים פוריים הנושאים את תכונותיהם, והתכונות האלה נעשות יותר ויותר שכיחות באוכלוסייה.

הנה דוגמה קטנה: נניח שבלהקת דגים בוקע דג עם סנפירים מפותחים יותר ששוחה קצת יותר מהר מחבריו. הדג הזה יצליח להשיג יותר מזון, לברוח טוב יותר מטורפים ולכן ישרוד זמן רב יותר ויעמיד יותר צאצאים פוריים שיקבלו את תכונותיו. עם הדורות, בהנחה שבתכונה תמשיך להקנות יתרון, היא תשתלט בהדרגה על האוכלוסייה והדגים ה"אטיים" ילכו ויתמעטו בתחרות על המזון. לחץ הסלקציה יפעל לטובת הדגים המהירים.

דרווין | תמונה: ויקיפדיה

ייתכן גם מצב הפוך שבו דווקא לדגים האטיים יש יתרון על חבריהם המהירים, למשל בגלל הקושי של טורפים מהירים להבחין בהם. מצב כזה יגרור השתלטות של התכונה האטית על האוכלוסייה. אם כן, האבולוציה מתארת את השינויים במינים חיים ואת יכולתם להתאים את עצמם לסביבתם.

מאז דרווין הלכה תיאוריית האבולוציה והתפתחה. היא זכתה לביסוסים מדעיים רבים, כגון זיהוי מאובנים של מינים שנכחדו ו"חוליות חסרות" של שלבי התפתחות, או מחקרים שהראו קשר בין דמיון גנטי למידת הקירבה בין מינים בעלי דמיון אנטומי או מורפולוגי. תורת האבולוציה הצליחה לחזות תהליכים רבים בעולם הביולוגי. היום אפשר כבר לומר שעקרונות האבולוציה הם חוקים מדעיים לכל דבר, שיכולים להסביר ולחזות תופעות רבות, ולא רק בעולם החי. לא לחינם רואים בהם רבים שווי ערך מבחינה מדעית לתורת היחסות של איינשטיין ולחוקי ניוטון.

שגיאה נפוצה היא האמונה שהאבולוציה מספקת הסבר למוצא האדם והמינים הביולוגיים האחרים ותו לא. אמנם נכון שהתיאוריה מסבירה את מוצא המינים, אך זה רק חלק קטן מהתופעות הרבות שהיא עוסקת בהן. כיום נהוג לתאר במונחים אבולוציוניים מערכות ביולוגיות בגוף, תהליכים חברתיים, מערכות אקולוגיות, התפתחות מזיקים ועוד. האבולוציה משמשת גם כלי רב ערך במחקר ובפיתוח של טכנולוגיות חדשות וטיפולים רפואיים. בהמשך אתן כמה דוגמאות להיבטים של תורת האבולוציה שבאים לידי ביטוי גם בסקאלת הזמן המצומצמת שלנו.

ברירת שבטים במערכת החיסון

מערכת החיסון שלנו היא מערכת חכמה שיודעת להתמודד עם פולשים שלא נחשפה אליהם בעבר, באמצעות תהליך למידה שמבוסס על מנגנון של שינויים הנתונים ללחץ ברירה טבעית שנקרא "ברירת שבטים" (clonal selection). מערכת החיסון מורכבת בין השאר ממיליארדי תאי דם לבנים מסוג לימפוציטים, שיודעים לזהות מגוון אדיר של מבנים מולקולריים שאינם קיימים בגוף (אנטיגנים). האפשרות לזהות מגוון כזה רחב של אנטיגנים מקורה בזריעה אקראית אך מכוונת של טעויות (מוטציות), וערבוב קטעי דנ"א בגנים שמקודדים את היצירה של קולטנים מיוחדים על קרומיות תאי הדם הלבנים.

תאי הדם הלבנים עוברים תהליך סלקציה קפדני כדי לוודא שהקולטן תקין ושלא יזהה בטעות מבנים רגילים על תאי הגוף הבריאים כאילו הם אנטיגנים. זהו שלב ראשון של ברירה (סלקציה) – העדפת תאי דם לבנים שימלאו את תפקידם ושלא יפגעו בתאים אחרים של הגוף. כל יתר הלימפוציטים (כ-90 אחוז מאלה שנוצרו בגוף) מושמדים, מדובר בתהליך בזבזני מאוד אבל הכרחי.

כעת יש לנו מצבור של תאי דם לבנים שיודעים לזהות מגוון רחב של מבנים לא ידועים. כמות האפשרויות למבנים פוטנציאליים היא אינסופית, אך משאבי הגוף מוגבלים. לפיכך, תא דם לבן שלא שופעל ימות בתוך כמה ימים מרגע שהגיע לבגרות. אם הקולטן על תא דם לבן מצליח לזהות מבנה מולקולרי זר, למשל על גבי חיידק או נגיף או בחומרים שהם מפרישים, הוא משופעל ומתחיל להתחלק בקצב מוגבר. כך נוצר צבא של תאי דם לבנים שיודעים לזהות את המבנה הזר ולתקוף אותו בעזרת נוגדנים.

מדובר כאן בתהליך אבולוציוני מהיר וחד-שלבי: תחילה היתה אוכלוסייה גדולה ומגוונת של תאי דם לבנים. כשתא אחד זיהה חומר זר הוא גרם לעלייה של חלקו היחסי באוכלוסייה של התא שיודע לזהות חיידק או נגיף מסוימים. כך יישאר המצב עד שהמאבק בפולשים יוכרע בהצלחה והתאים העודפים יפורקו.

מודל ברירת השבטים. תרשים: ויקיפדיה

מירוץ החימוש של החיים

בדוגמה הקודמת ראינו איך הגוף משתמש בעקרונות אבולוציוניים כדי להילחם בפולשים. אך גם בצד השני של המתרס, החיידקים ונגיפים נעזרים באבולוציה כדי להערים על מערכת החיסון וכדי להגן על עצמם מתרופות אנטיביוטיות.

כשאנחנו חולים בדלקת חיידקית הרופא רושם לנו אנטיביוטיקה. כל רופא משפחה טוב יקפיד תמיד להזכיר "לא להפסיק את הטיפול באמצע". הסיבה לכך טמונה במנגנוני תיקון הדנ"א הפרימיטיביים של החיידקים. מוטציות נוצרות בדרך כלל באקראי בזמן שכפול הדנ"א לפני החלוקה. כדי לפשט את ההסבר נניח שקצב צבירת המוטציות הוא אחיד, קצב החלוקה אחיד, אין גורמים שמגבילים את קצב החלוקה של החיידק או מאטים אותה ומדובר בתנאי גידול אידיאליים ואחידים מבחינת הטמפרטורה, המזון וחוסר התחרות.

הקוד הגנטי (גנום) של חיידק סטפילוקוקוס (Staphylococcus aureus) ממוצע, אורכו כשלושה מיליון נוקלאוטידים (אבני הבבניין הבסיסיות של הדנ"א. נניח שההסתברות למוטציה היא אחת לכל מיליארד נוקלאוטידים. מכאן שאם ניקח שושלת של כ-300 חיידקים, נקבל שבממוצע חיידק אחד מתוכם מכיל מוטציה כלשהי, כלומר אחד מהם שונה במשהו מקודמיו. היות שגודל הגנום של הסטפילוקוקוס הוא כשלושה מיליון נוקלאוטידים, מה הסיכוי שתתרחש מוטציה בדיוק בגן המקודד יצירת חלבון הרגיש לאנטיביוטיקה? ועוד מוטציה כזאת שתפגע ביכולתה של האנטיביוטיקה לפעול?

הסטפילוקוקוס מתחלק פעם בחצי שעה, כלומר אוכלוסיית החיידקים מכפילה את עצמה כל חצי שעה בממוצע בתנאים אופטימליים. אם נתחיל בחיידק בודד ונגדל אותו, המוטציה הראשונה תופיע כעבור כארבע שעות. בתוך כחמש שעות מתחילת הגדילה תתקבל מושבה של כאלף חיידקים, כך ששלושה חיידקים בממוצע יישאו מוטציות חדשות. אחרי חמש שעות נוספות יהיו כמיליון חיידקים.

אם על כל 300 חיידקים בשושלת אחת מופיעה מוטציה אחת, יהיו בתוך מיליון החיידקים הללו כ-300 מוטציות שונות, כלומר בממוצע 0.01 אחוז מהגנום עבר שינוי (ובל נשכח שהמוטציות הישנות לא נעלמו, אלא הצטברו). אם ניתן למושבה הזאת לגדול עוד חמש שעות (15 שעות בסך הכול) יהיו לנו כבר כמיליארד חיידקים. מכאן שיהיו כשלושה מיליוני מוטציות שונות, כלומר כל נוקלאוטיד בגנום הוחלף לפחות פעם אחת בממוצע, ובכל דור נוסף (כחצי שעה) המספר יכפיל את עצמו.

אורך הגן שמקודד את האנזים האחראי על סינתזת הדופן החיידקית (DD-transpeptidase), ושאליו נקשרות תרופות אנטיביוטיות רבות, עומד על כאלף נוקלאוטידים, כלומר 0.03 אחוז מהגנום. אם כן, בחיידק שבו הופיעה מוטציה, הסיכוי שהיא תהיה דווקא בגן הזה היא כ-1:3,000. לאור זה נקבל שאחד מכל 900 אלף חיידקים בממוצע מכיל מוטציה בגן הרגיש לאנטיביוטיקה. כלומר תיאורטית מוטציה כזאת תופיע בתוך עשר שעות בממוצע, ובכל חצי שעה נוספת מספר המוטציות בגן הזה יכפיל את עצמו.

ובכן, כעת מה הסיכוי למוטציה המקנה עמידות מסוימת לאנטיביוטיקה?

אנטיביוטיקה היא לרוב מולקולה שנקשרת לאנזים ומונעת ממנו לבצע את פעילותו. היא פוגעת בדרך כלל בחלבון שחיוני לקיום החיידק. הפניצילין, למשל, פוגע באנזים שמסנתז את הדופן החיידקי והניאומיצין פוגע בפעילות הריבוזום החיידקי שאחראי על ייצור חלבונים חדשים.

עמידות מלאה לאנטיביוטיקה אינה נוצרת בן לילה. בדרך כלל העמידות תהיה חלקית, ואם יינתן טיפול אנטיביוטי במינון גבוה ולמשך פרק זמן ארוך דיו המושבה תחוסל במלואה, בסיועם האדיב של תאי הדם הלבנים. אך מה יקרה אם הטיפול יופסק באמצע? החיידקים הרגישים הרי חוסלו כבר בתחילת הטיפול, ואילו אלה שנותרו כבר פיתחו עמידות מסוימת, כלומר, הצליחו לשרוד רמות מסוימות של אנטיביוטיקה. אם נפסיק את הטיפול מוקדם מדי, תשרוד עדיין אוכלוסיית חיידקים בעלת עמידות נמוכה שתמשיך לגדול ולצבור מוטציות שעלולות לשפר את העמידות שלה, כך שבהמשך יהיה קשה יותר לטפל במחלה באמצעות אותה אנטיביוטיקה והיא עלולה לאבד מיעילותה.

רכישת עמידות לאנטיביוטיקה | תרשים: ויקיפדיה

לפיתוח תרופה אנטיביוטית יעילה נדרשות עשרות שנים. כדי לפתח עמידות דרושים לחיידק ימים ספורים בלבד. בהתחשב בכך שתרופות אנטיביוטיות רבות הן נגזרות של אותה תרופה בסיסית, תיתכן עמידות לכמה סוגים של אנטיביוטיקה במקביל – מצב לא בריא בכלל.

כיום נהוג לא לתת אנטיביוטיקה אלא אם מוכרחים, ובמקרה כזה מקפידים על מינון גבוה יחסית לפרק זמן ארוך יחסית (שבוע עד עשרה ימים). שיטה נוספת שנהוגה בארצות הברית היא להחליף את האנטיביוטיקה באופן תדיר. למשל אם יש לנו ארבעה מחוזות שכנים וארבעה סוגי אנטיביוטיקה נפוצים, כל מחוז יחליף פעם בכמה חודשים את סוג האנטיביוטיקה שבה הוא משתמש עם המחוז השכן, כדי למנוע היווצרות עמידות. גם אם חיידק פיתח עמידות לאנטיביוטיקה אחת, השנייה תקטול אותו, ואם לא השנייה אז השלישית. תיאורטית עלול להיווצר חיידק שיהיה עמיד לכל ארבע התרופות, אך החלפות תכופות אמורות למנוע מצב כזה.

בתחבולות תעשה לך מלחמה

נגיף ה-HIV, מחולל מחלת האיידס, הוא נגיף חמקמק ומסוכן ביותר. הפונדקאים שלו הם תאי דם לבנים, כלומר הוא מחסל במהירות וביעילות את המערכת שאמורה להגן על הגוף מפניו ומשאיר אותו חשוף למחלות. אך הסכנה בהגדולה שלו נובעת דווקא מחוסר היעילות של מנגנון השכפול שלו.

לנגיף ה-HIV אין מנגנוני תיקון דנ"א, ומנגנון השכפול שלו פרימיטיבי למדי. לכן מצטברות בו מוטציות בקצב מסחרר, כך שכל נגיף שנוצר מכיל בממוצע שלוש מוטציות חדשות. בגופו של נשא HIV נוצרים בכל יום בין מיליארד לעשרה מיליארד נגיפים חדשים. בנוסף, אורך הגנום הקצרצר שלו הוא כעשרת אלפים נוקלאוטידים בלבד, כלומר באוכלוסייה של עשרה מיליארד נגיפים (יבול של יום אחד) כל נוקלאוטיד יוחלף כ-3,000 פעמים!

מהתיאור הזה ברור שלמערכת החיסון קשה מאוד ללמוד לזהות נגיף כזה ולהתגבר עליו, מה גם שמספר תאי הדם הלבנים שלה מתמעט והולך. כל תרופה שתינתן תאבד במהירות מיעילותה בגלל האבולוציה המדהימה שהנגיף עובר.

היות שאי אפשר לתת תרופה אחת, משום הנגיף יפתח לה עמידות בפרק זמן קצר ביותר, נהוג כיום לתת לנשא הנגיף טיפול משולב של שלוש תרופות (קוקטייל) שפוגעות במקביל בשלושה תהליכים במחזור החיים שלו, למשל קישור הנגיף לתא הפונדקאי, שכפול הגנום שלו והרכבת הקפסולות של הנגיפים החדשים. כך מקשים מאוד על הנגיף להתרבות, ולכן קשה לו לפתח עמידות.

אך השיטה הזאת רק דוחה את הבלתי נמנע. אמנם קשה מאוד לפתח עמידות לשלוש תרופות במקביל, בעיקר כשקצב השכפול מואט במידה ניכרת, אבל נוכח המספרים האדירים של הנגיפים שנוצרים מדי יום זו רק שאלה של זמן. על כן כל כמה חודשים מחליפים את הרכב הקוקטייל, כדי שגם הנגיפים העמידים יהיו פגיעים לקוקטייל החדש. הטיפול הזה יעיל מאוד ומאפשר לנשאים לחיות חיים ארוכים עם הנגיף, כל עוד הם מתמידים בטיפול ולא עושים שום הפסקות.

נגיף ה-HIV | תרשים: ויקיפדיה

לעתים הנגיף מפתח עמידות לאחת התרופות או יותר, בגלל טיפול לא נכון או עקב קצב המוטציה המסחרר שלו. במקרים כאלה יעילות הקוקטייל פוחתת מאוד והנשא עלול לפתח תסמינים של איידס וצריך לשנות את הרכב הקוקטייל.

במקרים קיצוניים, כשאפשרויות הטיפול בנשא אוזלות עקב פיתוח עמידות נגד מספר רב של תרופות, קיים טיפול שנוי במחלוקת שמבוסס על פגיעה בנגיף בכלי הנשק שלו עצמו – האבולוציה.

לפני כעשר שנים התפרסם מאמר שתיאר טיפול ניסיוני, שבו הנשאים עשו הפסקות יזומות ומבוקרות של הטיפול לפרקי זמן קצובים של חודשים ספורים וחזרו ליטול את התרופות לאחר מכן. הרעיון היה שכאשר נעלם מנגנון הברירה הטבעית שמשמר את העמידות לקוקטייל לא תהיה לנגיף סיבה לשמר אותה והיא תימהל ותיעלם בקצב המוטציה המסחרר שלו, כך שהנגיפים הרגישים לקוקטייל ישגשגו. בהיעדר טיפול אמנם אוכלוסיית הנגיפים תעלה בגוף באופן ניכר, אך רובם יהיו רגישים לקוקטייל התרופות – וזה יהיה הזמן להכות בהם שוב עם הקוקטייל. טיפול כזה לא יפתור את בעיית העמידות אך יאריך את חיי הנשא.

למחקר הזה היו תוצאות מוגבלות והוא נחשב לטיפול שנוי במחלוקת שמיושם רק במקרים קיצוניים של נשאים עם נגיפים בעלי עמידות גבוהה, אך זו דוגמה טובה למלחמה בנגיף באמצעות עקרונות אבולוציוניים.

אבולוציה בטכנולוגיה

נוכחנו לדעת שתהליכים אבולוציוניים, כלומר תהליכי שינוי אקראי הנתונים לברירה טבעית, ממלאים תפקיד בהתגוננות מפני מחלות ובמירוץ החימוש בין הרפואה למחוללי המחלות. כעת נראה איך אפשר לרתום את האבולוציה לפיתוח טכנולוגיות חדשות.

האבולוציה, כאמור, היא תהליך שמבוסס על זריעת מוטציות אקראית והפעלת לחץ סלקציה שבורר את הפרטים המותאמים ביותר. את העיקרון הזה אפשר להכיל גם על עולם התוכנה, וזה בדיוק מה שעושים באלגוריתמים גנטיים.

הנחת היסוד כאן היא שקיים פתרון לכל בעיה, ושאם נחפש מספיק נמצא אותו. לצערנו היכולות האנושיות למצוא פתרונות מוגבלות על ידי הזמן וצורת החשיבה האנושית, וגם אם כבר נמצא פתרון תמיד קיים פתרון טוב יותר. אז למה לא ניתן לאבולוציה לברור עבורנו את הפתרון המוצלח ביותר?

בשנות ה-50 וה-60 של המאה הקודמת החלו גנטיקאים להשתמש באלגוריתמים ממוחשבים כדי לחזות אבולוציה של אורגניזמים על ידי הזנת הפרמטרים של ריבוי טבעי, שינויים אקראיים בתכונות ומבחן ברירה בכל דור. ב-1963 פרסם לראשונה המתמטיקאי הנורווגי נילס אאל בריצ'לי אלגוריתם שיודע למצוא פתרונות למשחק בעזרת אותם כלים.

עקרון הפעולה של אלגוריתם גנטי פשוט מאוד. מכפילים את קוד התוכנה ומחלקים אותו ל"זוגות". עורכים הכלאות אקראיות בין הזוגות הללו, כלומר ערבוב אקראי ביניהם, כשבכל דור מכניסים לקוד טעויות (מוטציות) אקראיות. לאחר מכן מגיע מבחן הברירה. קובעים פרמטרים שמעידים על שיפור ביכולת התוכנה לבצע פעולה מסוימת ומורים למחשב לעבור על כל השינויים שנעשו ו"לחלק ציונים" לצאצאים החדשים של הקוד לפי היכולת שלהם לבצע את הפעולה הרצויה. לבסוף הוא בוחר את הצאצאים המוצלחים ביותר, כלומר אלה שקיבלו את הציון הגבוה ביותר, משכפל אותם ועורך הכלאות ביניהם תוך זריעת מוטציות אקראית. אם ניקח אלגוריתם כזה ונריץ אותו די זמן נקבל פתרון שיכלה לרוב בהרבה על רוב הפתרונות שיתנו בני האדם לבדם.

תרשים זרימה של אלגוריתם גנטי | תרשים: מעובד מוויקיפדיה

הנה כמה דוגמאות ליישומים של אלגוריתמים גנטיים: מערכת שמחשבת את הסידור האופטימלי של המראות ונחיתות בשדה תעופה; תוכנה aמתכננת מכונית מירוץ בעלת ביצועים אופטימליים; תכנון מסלול אופטימלי של איש מכירות שיאפשר לו לנסוע מרחק מינימלי, עם מינימום התעכבות בפקקים ולעבור אצל כמה שיותר לקוחות, ואלגוריתם שמנסה לחזות התנהגות של מניה או כמה מניות בבורסה. אפשר למעשה לחבר אלגוריתם גנטי למגוון רחב של בעיות שקשה לנו למצוא להן פתרונות. כל מה שדרוש הוא שנוכל לתת ציון מספרי לאיכות הפתרון.

מתוך: "גלילאו", כתב עת למדע ומחשבה, גיליון 150, פברואר 2011, מקבוצת מוטו תקשורת.
המאמר מבוסס על ההרצאה "אבולוציה עכשיו: איך האבולוציה מעצבת את חיינו" שהועברה בפסטיבל "בירה, מדע ומצב רוח" מטעם מכון ויצמן למדע ועיריית רחובות.