תאי סרטן מכורים לתרופות

אחת התופעות המטרידות בתחום המלחמה בסרטן הוא פיתוח עמידות לתרופות. בדומה לתהליך שבו מתפתחים חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה, גם בסרטן התרופות מפעילות  לחץ אבולוציוני חזק – הן משמידות את התאים הסרטניים הרגישים להן וכך מפנות מקום ומשאבים לתאים העמידים לתרופות.

תופעה מעניינת במיוחד שהתגלתה בשנים האחרונות היא ההופעה של תאי סרטן שלא סתם מפתחים עמידות אלא ממש מתמכרים לתרופה – דווקא כשהתרופה מסולקת הם מתחילים למות. הבנת הגנטיקה והביוכימיה של מנגנון העמידות וההתמכרות עשויה להשפיע רבות על הטיפולים העתידיים לסרטן.

מחקר הולנדי שההתפרסם בכתב העת Nature מנסה לפענח את המנגנון הזה. החוקרים השתמשו בתאי סרטן עור (מלנומה) אנושיים שגודלו במעבדה. הם טיפלו בתאים בתרופות נפוצות נגד המחלה, שנועדו לנגוד מוטציות שאופייניות למלנומה: תרופה שמעכבת פעילות יתר של חלבון בשם BRAF, ותרופה נוספת המעכבת פעילות יתר של החלבון MEK(1,2).

בתחילת הטיפול רוב התאים מתו, אולם טיפול ממושך ורצוף של כמה חודשים בתאים ששרדו יצר מושבות עמידות שגדלו למספרים גדולים. כפי שציפו, דווקא כשהטיפול הופסק המושבות העמידות מתו, משום שהטיפול עודד את גידולם של תאים עמידים, שהגנטיקה והביוכימיה שלהם שונה מזו של מרבית התאים ההתחלתיים.

כעת היה על החוקרים לפענח מה בדיוק השתנה בתאים. הם השתמשו בטכניקה שנקראת Whole genome CRISPR screen, שמאפשרת להוציא מהתאים גנים אנושיים אחד אחר השני בצורה עיוורת ובלתי מוטה. בעקבות ההוצאה, יכלו החוקרים ליצור תאים שאמנם פיתחו עמידות לתרופה אך לא מתו כשהיא סולקה, כלומר התאים היו עמידים אך לא מכורים. כשריצפו את הגנום של התאים האלו, יכלו לגלות מהם הגנים החסרים בו.

התברר כי בכל התאים העמידים שאינם מכורים נמחק אחד משלושה גנים: ERK2, JUNB ו-FRA1. שלושתם מקודדים חלבונים ששותפים לתהליך בשם "מעבר אותות", שבמהלכו הם משפיעים זה על זה ברצף ארועים מוגדר. ERK2 הוא אנזים שמפעיל את שני החלבונים האחרים, שבתורם נקשרים ל-DNA ומעודדים או משתיקים את הייצור של חלבונים אחרים. התהליך הזה משפיע על יכולת התא לשרוד או למות.

תוצאה הפוכה

המחקר חושף תהליך שרשרת, מעין "חד גדיא", שמסביר את ההתמכרות לתרופות: התרופות מפחיתות את פעילות החלבונים BRAF ו-MEK1, שבדרך כלל מפעילים את ERK2. כדי לרכוש עמידות לתרופות, תאי המלנומה לומדים להפעיל את ERK2 בלי צורך בשני החלבונים הקודמים. ERK2 משפיע על ייצור חלבונים אחרים שבסופו של דבר מורים לתא לא למות. אולם כאשר התרופות מופסקות, ERK2 ממשיך לפעול, ואף חזק מהרגיל, מה שמשנה לחלוטין את תהליך העברת האותות. בסופו של דבר מתקבלת תוצאה הפוכה מזו שאליה הוביל החלבון קודם לכן: התא מקבל הוראה למות.

בנוסף, מצאו החוקרים כי התרופה הכימותרפית דקרבזין מגבירה את תמותת תאי המלנומה לאחר הפסקת התרופות הראשונות. התרופה הורגת תאי סרטן במנגנון אחר, על ידי הגברת הנזקים ל-DNA, עד שהתא מקבל הוראה נוספת למות. השילוב בין הפסקת התרופות הקודמות, שהסרטן התמכר להן, לבין מתן הדקרבזין הרג את התאים בצורה המירבית.

פיתוח עמידות לתרופות הוא אחת הבעיות הגדולות ביותר היום במלחמה בסרטן, ונעשה מאמץ אדירים לגבש פרוטוקולים אופטימליים ככל האפשר לטיפול, ולהתאים אותם לחולים באופן אישי. המחקר החדש עשוי לשפוך אור על אופי הטיפול בסרטן עור ובסרטנים אחרים, ומראה שקומבינציה בין טיפולים שונים בסדר מסוים עשויה לתרום רבות לסיכויי ההצלחה של הטיפול.