בדרך לנובל? פרס יוקרתי לחלוצי האפיגנטיקה הישראלים

פרופ' אהרן רזין (81) ופרופ' חיים (הווארד) סידר (73) מהאוניברסיטה העברית יקבלו ב-22.11.16 את הפרס היוקרתי ע"ש לואיזה גרוס הורוביץ, שמעניקה אוניברסיטת קולומביה. הפרס על עבודתם בגנטיקה ובביוכימיה יוענק להם אחרי עשרות שנות מחקר, שהחלו בתחומי מדע אחרים: רזין בעל תואר ראשון בפיזיקה ובמתמטיקה וסידר בעל תואר ראשון במתמטיקה, ואף סיים לימודי רפואה. בעבודתם המשותפת הם פענחו את מנגנון התיוג של הרצפים הגנטיים, המשפיע על האופן שבו רקמות הגוף השונות מבטאות חלקים מהמטען הגנטי בהתאם לצורך, לתנאי הסביבה ולזיכרונות הביולוגיים שהתקבלו מהדורות הקודמים.

רזין וסידר כבר זכו בפרסים יוקרתיים רבים, בהם פרס ישראל ופרס וולף, אך לפרס הורוביץ יש מעמד ייחודי, כיוון שהוא נחשב למנבא זכייה בנובל – כמחצית ממקבליו זוכים בהמשך גם בפרס נובל. נשאלת השאלה, אם זיכרון אירוע כמו קבלת פרס מאוחסן רק בארכיון הנקרא מוח או שמא הוא נצרב גם ב-DNA – קוד החיים העובר מדור לדור.

שינויים בחומר התורשתי שאינם ברמת הרצף של ה-DNA, אלא ברמת הסימון המפעיל או משתיק רצפים גנטיים, שייכים לתחום המחקר הנקרא אפיגנטיקה ("מעל התורשה", ביוונית). האפיגנטיקה מאפשרת להסביר את ההבדלים בין רקמות שונות בגופנו – ואף להסביר כיצד אנו מושפעים מחוויותיהם הפיזיות והנפשיות של הורינו וסבינו.

מי שהיה רופא, אך ידוע יותר בשירתו, כתב:

"הָאָדָם אֵינוֹ אֶלָּא תַּבְנִית נוֹף־מוֹלַדְתּוֹ...

וְאַךְ בִּרְבוֹת הַיָּמִים וּבְמִלְחֶמֶת־יֵשׁוּת,

וּמְגִלַּת־סֵפֶר חַיָּיו הוֹלְכָה מִתְפָּרֶשֶׁת, –

וּבָאוּ אֶחָד אֶחָד, וְיִגָּלֶה פֵּשֶׁר

כָּל אוֹת וָאוֹת וְסֵמֶל סֵמֶל כָּל הַבָּאוֹת,

שֶׁחֹקְקוּ עָלֶיהָ בְּרֵאשִׁית בְּרִיָּתָהּ, –

הָאָדָם אֵינוֹ אֶלָּא תַּבְנִית־נוֹף מוֹלַדְתּוֹ."

שאול טשרניחובסקי מתאר את היצור החי כאוסף אותיות שנוצקו כאשר בא אל העולם, על פי נוף המולדת, המורכב מהסביבה המיידית ומהמורשת המועברת מדור לדור. כאשר יצור כלשהו, אם חיידק ואם אדם, חי בסביבה המקשה על הגוף או על הנפש, כגון בעת מלחמה, חשוב שהצאצא יהיה מוכן לסביבת החיים הקשה, גם אם הדבר בא על חשבון קצב הגידול הטבעי או פעולות נחוצות אחרות. לשם כך יש לשנות את רמת הביטוי של חלקים שונים ב-DNA.

הבדלים מקומיים

קוד החיים, ה-DNA, נמצא (כמעט) בכל תא בגוף, ועובר מדור לדור דרך תא הביצית המופרית, הגדל להיות תינוק. במהלך התפתחות העובר נוצרות רקמות שונות, וכל אחת מהן עושה שימוש בחלקים אחרים של ה-DNA. תא אוזן צריך מידע אחר מזה של תא עין למשל, או של תא המייצר אינסולין בלבלב. אבל לכל התאים יש עותק מלא של ה-DNA, אז כיצד הם יודעים להפעיל רק את החלקים הנחוצים להם?

רזין וסידר מצאו בין השאר כי סימון מקומי של אזורים ב-DNA משנה את רמת הביטוי של הגנים המסומנים. הדבר דומה לספר חוקים, המפעיל בכל מצב חוקים המתאימים לאותה הסיטואציה. הסימון נעשה בעזרת מולקולה קטנה בשם מֵתיל (אטום פחמן אחד שקשורים אליו שלושה אטומי מימן), הנקשרת אל ה-DNA. תיוג מתיל במקום מסוים ב-DNA  גורם להשתקת הגן הרלוונטי.

בשנת 1977, במאמרם המשותף הראשון, טענו רזין וסידר שה-DNA עובר סימונים שונים ברקמות שונות של תרנגולת, והניחו את היסודות להבנה כי זה אכן אחד המנגנונים שבאמצעותם מתבטאים גנים מסוימים רק בתאים מסוימים. בכ-30 מאמרים, שעסקו במנגנונים הפועלים בצמחים וביונקים והגורמים למחלות גנטיות, הם פענחו את הדרך שבה ה-DNA שומר זיכרונות המשפיעים על אופן התבטאותו. אפיגנטיקה עוסקת בחקר התיוגים של מולקולות ה-DNA, בשונה מהגנטיקה, שעוסקת בחקר הרצף של ה-DNA עצמו.

קבוצת המתיל אינה נקשרת סתם למיקום אקראי ברצף ה-DNA. הרצף הזה הוא שרשרת של ארבעה בסיסים כימיים שונים, המסומנים לשם נוחות באותיות A, C, G ו-T. לעיתים, לפני התחלת גן יש מקטע DNA  המכונה "רצף בקרה", וקבוצת המתיל נקשרת ל-C  שאחריו מופיעG  ברצף הבקרה, כדי להשתיק את הגן הצמוד לרצף הזה.

שני הגדילים של ה-DNA, היוצרים את מבנה הסליל הכפול, הם תמונת ראי זה של זה. אם יש C על סליל אחד, תמיד יופיע מולו G, ומול A תמיד יופיע T. לכן, מול CG בצד אחד יופיע CG בצד הנגדי. כשמפרידים את הסלילים, אפשר לבנות על כל אחד עותק של הסליל המקביל, וזה מה שקורה כשהתאים מתחלקים וצריכים להכפיל את החומר הגנטי שלהם. מתברר שגם תיוגי המתילציה עוברים את תהליך השכפול, וכך יכולים לעבור לדור הבא של התאים.

שומרים על הבית

סוגים רבים של תאים מייצרים חומרים יחודיים להם. תאים מסוימים במעיים מייצרים אנזימי עיכול, תאים מסוימים במערכת החיסון מייצרים נוגדנים וכן הלאה. לכן כל תא צריך להפעיל את הגנים היחודיים לו. אבל יש גנים הנחוצים לכל התאים. כולם צורכים חמצן או מפרקים חומרי מזון שונים. הגנים האלה, האחראים לתהליכי החיים השוטפים של התא מכונים housekeeping genes. לפני הגנים האלה יש בדרך כלל רצף DNA המונע את תיוגם בקבוצת מתיל, כדי שלא יושתקו וימשיכו לתפקד.

במאמר חשוב שפרסמו ב-1994 בכתב העת Nature תיארו סידר ורזין את המנגנון שבו אזורי DNA המסומנים ברצף הזה (המכונה איי CpG) מונעים את המתילציה. עוד קודם לכן (1991), במאמר פורץ דרך אחר ב-Nature, הם הראו שתהליכי ההוספה של קבוצות מתיל ל-DNA והסרתן ממנו מתרחשים באופן משולב בשלב מוקדם של ההתפתחות העוברית.

התסמונות הגנטיות פראדר-וילי (Prader-Willi) ואנגלמן (Angelman) הן מחלות גנטיות קשות ונפוצות יחסית, שהגורם להן הוא שגיאה ברצף ה-DNA בכרומוזום מספר 15. חוסר חוסר של מקטע קטן בתא הזרע יגרום לתסמונת פראדר-וילי, ואילו הכפלה של המקטע הזה בתא הזרע, או חסר שלו בביצית, יגרמו לתסמונת אנגלמן. בסדרת מאמרים, ובראשם מאמר שפורסם בשנת 2000 ב-Nature Genetics, פענחו רזין וסידר את מנגנון שיבוש המתילציה הגורם לתסמונות האלה. הבנת הפגם במנגנון היא השלב הראשון בדרך לפיתוח תרופה לתסמונת חשוכת המרפא. באופן דומה, לאחרונה פוענחה תקלה במנגנון המתילציה הגורמת לסרטן מוח שעד היום אינו ניתן לטיפול, חוץ מניתוח.

זיהוי מוקדם

כאשר תאים מתים, ה-DNA שלהם מסתנן לעתים לזרם הדם. לפני חודשים אחדים, פיתחו רזין וסידר שיטה חדשנית המאפשרת אנליזה של מקטעי DNA כאלה, וגילוי מחלות כגון סרטן לבלב, סוכרת מסוג 1, טרשת נפוצה ומחלות אחרות. השיטה פותחת פתח לגילוי מוקדם של מחלות ולמעקב אחריהן באמצעות בדיקת דם.

תגליותיהם של רזין וסידר על המתילציה של ה-DNA הניחו את היסודות לענף האפיגנטיקה, המסייע לנו לפענח את תהליכי ההתפתחות העוברית, קיבוע זיכרונות מהסביבה והתפרצות מחלות עקב ליקוי בפעולת המנגנונים התקינים. עדיין רב הנסתר על הגלוי במנגנונים האלה, הצורבים את סביבתנו הפנימית והחיצונית בקוד החיים המפעיל אותנו, אך בזכות רזין וסידר נמצא הקשר בין התא לבין נוף מולדתו.