קוקטייל ארסי
בהתאמה אישית

הוא עוקץ אך אינו מעופף. הוא צייד ערמומי וקטלני אך איטי במיוחד, חמוש בשן דמויית צִלְצָל ובארס הקטלני ביותר בכל עולם החי, אך הוא גם משמש לטיפול בכאבים חזקים. מכירים? זהו החָרוּט (Conus), סוג (Genus) של חילזון ימי טורף שנודע בארס שלו. בעלי חיים משתמשים באֲרָסִים כדי לעזור בהשגת מזון או כדי להגן על עצמם, אך האדם למד לנצלם למטרותיו-שלו, ושימושם ברפואה מתועד עוד בהודו של המאה ה-7 לפני הספירה. מחקר חדש ניתח בכלים מודרניים את סודות ההתפתחות של מגוון ארסֵי החרוטים, כדי להבין אותם טוב יותר ואולי להשתמש בהם בעתיד.

בעלי חיים משתמשים באֲרָסִים כדי לעזור בהשגת מזון או כדי להגן על עצמם, אך האדם למד לנצלם למטרותיו-שלו. חוקרת מסתכלת על אקווריום על חלזונות חרוט | Volker Steger / Science Photo Library

מתכון סודי

ארס החרוט הוא קוקטייל של מגוון רכיבים נרחב בהשוואה לארסים אחרים. אנו מכירים כ-70 משפחות גֵנים שאחראיות על ייצור בין 50 אלף ל-140 אלף רעלני חרוט שונים, וארסו של כל מין חרוט מורכב ממאה עד מאתיים רעלנים. הרעלנים הם מקטעי חלבון קצרים, פפטידים, שנהוג לקטלג למשפחות לפי הרכבם הכימי. לרוב הם נקשרים לחלבונים בתא וכך מפריעים למעבר יונים שחיוניים לאיתות עצבי או לפעילות תקינה של התא. ההרכב של ארס החרוט משתנה לא רק ממין למין, אלא עשוי להיות שונה אפילו בין פרטים שונים של אותו המין, מה שהופך אותו למקור מבטיח לפיתוח תרופות חדשות. מינהל המזון והתרופות האמריקאי כבר אישר תרופה על בסיס ארס חרוט בתור משכך כאבים, ובעתיד מנגנון הפעולה של ארס חרוט אחר עשוי להוביל לפיתוח תרופות ליתר לחץ דם ולהפרעות קצב לב, וארס נוסף – לתרופות לסכרת.

הפוטנציאל שגלום בארס החרוט זוכה אם כך לתשומת לב מחקרית רבה. במחקר החדש, תומס קוך (Thomas Koch) והלנה סאפאווי-המאמי (Helena Safavi-Hemami) מאוניברסיטת יוטה בארצות הברית ניתחו את הרכב הארס והעדפות הטרף של 42 מיני חרוטים, על מנת לנסות להבין מה המקור למגוון הקוקטיילים הארסיים שלהם. הידע הזה יוכל לשמש לשיפור נַסְיוּבִים נוגדי-ארס ותרופות שמבוססות על ארס.

אֲרָסִים התפתחו במינים רבים של בעלי חיים באופן בלתי תלוי, כי שימוש בארס הוא אסטרטגיה יעילה, בין אם להגנה או להתקפה אפילו במינים קרובים, מרכיבי הארס עשויים להיות מגוונים מאוד. 

יש כ-850 מיני חרוטים, ונהוג לחלק אותם לשלוש קבוצות, על בסיס מזונם: תולעים, רכיכות אחרות או דגים. ההנחה היא שהחרוטים התפתחו מחרוט קדמון שאהב לצוד תולעים, ועם הזמן התפצל למגוון המינים שאנחנו מכירים היום, וכעת מתמחים כל אחד בציד טרף מסוים. מיני החרוטים שצדים דגים נחקרים יותר מהאחרים וידוע על הבדלים רבים בשיטות הציד שלהם ובהרכב הארס, אף על פי שכולם  אוכלים דגים.

קיימות שתי השערות, שאינן סותרות, שמנסות להסביר את השונות הגדולה בהרכב הארסים. האחת היא שלאחר שהארס הראשון התפתח באב הקדמון של מינים ארסיים, הוא השתנה בצאצאיהם עקב צבירת מוטציות, ערבוב ועריכה של החומר התורשתי במהלך הרבייה ותהליכים אבולוציוניים אקראיים שעברו האוכלוסיות. ההשערה השנייה שמה דגש על שינויים בהרכב הארס לפי הצורך שהוא ממלא: לחצי הברירה הטבעית גורמים לארס להשתנות בכל מין כדי לשפר את היעילות של הציִד, להתאים את הארס לטרף שהשתנה במהלך השנים, או כדי להגן על בעלי הארס עצמם מטורפים חדשים.

החוקרים בחנו את שתי ההשערות האבולוציוניות הללו בחרוטים, באמצעות שיטות ביולוגיה חישובית, ניתוח סטטיסטי וניסויים מולקולריים. 

האם לחצי הברירה הטבעית מתאימים את הארס לטרף שהשתנה? חלזון חרוט אוכל רכיכה | Michael Mccoy / Science Photo Library

מה בתפריט

החוקרים יצרו עץ פילוגנטי שייצג את אילן היוחסין האבולוציוני של מיני החרוטים דרך ניתוח של גֶּנֵים שמורים מאוד באבולוציה. גנים אלו מכונים גני משק בית (housekeeping genes), כי הם אחראים על תפקודי תא בסיסיים, למשל נשימה תאית וחלוקה. הם תחת בקרה הדוקה כדי שלא יצברו מוטציות שיפריעו לפעילותם התקינה. מבחינה תפקודית הגֵנים האלה כמעט לא משתנים, אך הם צוברים מוטציות נייטרליות, שלא משפיעות על פעילותו של החלבון, בקצב איטי וקבוע למדי. זה מאפשר לחוקרים לבדוק את הקרבה האבולוציונית בין מינים, כי הם מצפים למצוא פחות שינויים בין מינים יותר קרובים, כלומר מינים שהתפצלו מאב קדמון מאוחר יותר. כדי לבנות את העץ, החוקרים לקחו ממאגרי מידע גנטי חופשיים לשימוש הציבור את הרצפים של 71 גֵנים מהסוג הזה אצל 62 חרוטים ממינים שונים, שתזונתם ידועה, ואימתו את אילן היוחסין בשתי שיטות חישוב שונות.

על בסיס העץ הפילוגנטי שיצרו, החוקרים ערכו סימולציות כדי לאפיין את התזונה הסבירה ביותר של האבות הקדמונים של החרוטים, לפני שהתפצלו למינים עם העדפות תזונה שונות. הם מצאו בסַפרוּת ממה ניזונים מיני החרוטים שקיימים היום, ואז יצרו מודלים אפשריים של מעבר החרוטים מסוג תזונה אחד לאחר ובחנו עד כמה סביר שאירועי המעבר התרחשו. 

בשלב הבא, החוקרים פנו לניתוח מאפייני הרעלנים של החרוטים באילן היוחסין על מנת לקבוע אם יש קשר בין סוג הטרף להרכב הקוקטייל. הם אספו מידע על רעלנים מתוך מאגרי מידע ואף הפיקו רעלנים מבלוטת הארס של חלק מהחרוטים, ובדקו את האיכות של כמעט 3,000 מקטעי RNA מהם מיוצרים חלבוני הרעלנים. הם קבעו באנליזה סטטיסטית את המגוון והביטוי היחסי של משפחות הרעלנים בארס. כל קוקטייל שויך לחרוט אחר בעץ, ואכן נמצאה קורלציה בין סוג הטרף לבין הרכב הארס והמגוון שלו.

נמצאה קורלציה בין סוג הטרף לבין הרכב הארס והמגוון שלו. חרוטים משלושת הקבוצות ניזונים מהטרף המועדף עליהם: רכיכה (מימין), דג (באמצע) ותולעת | מתוך המאמר Koch TL., Mol Biol Evol. 2024

כעת היו בידי החוקרים תזונת החרוטים והרכב סוגי הארס. הם פנו לבדוק את יעילות סוגי הארס השונים נגד טרפם, כשהם משערים שארס של אוכל דגים יהיה יותר יעיל נגד דגים בהשוואה לארס של אוכל רכיכות. לשם כך החוקרים הזריקו את הקוקטיילים השונים לשתי חיות מודל – דגי זהב בוגרים וחלזונות מהמין אפליסיה קליפורניקה (Aplysia californica) – ובחנו את השפעתם במבחני התנהגות. הם ערכו לכל דג סדרה של חמישה מבחני שחיה במערבולת במשך דקה, החל מדקה אחת אחרי ההזרקה ועד 12 דקות, עם שתי דקות מנוחה בין המבחנים. הם ספרו את תנודות הזנב של הדגים בעזרת תוכנה מתאימה והשוו זאת לשחיית הדג לפני הזרקת הארס. אצל החלזונות, החוקרים בחנו את מהירות הטיפוס על כלי זכוכית בנפח ליטר, אחרי הזרקת ארס. 

החוקרים ראו התאמה בין מקור הארס להשפעתו: ארס של חרוטים אוכלי רכיכות האט את זחילת החלזונות אך לא השפיע על הדגים. לעומת זאת, ארס של אוכלי דגים פגע בתנועה של הדגים שנבחנו ואף שיתק אותם במהירות, אך לא השפיע על מהירות החלזונות. הם שילבו את התוצאות האלה במידע הקודם שבעץ הפילוגנטי של החרוטים, כדי לחזק את הקביעוֹת לגבי אפיון התזונה וקוקטייל הארס שלהם. 

ארס של אוכלי דגים פגע בתנועה של הדגים שנבחנו ואף שיתק אותם במהירות, אך לא השפיע על מהירות החלזונות. אילוסטרציה של חרוט צד דג | Shutterstock, Ekaterina Gerasimchuk

האוכל כן קובע

המחקר סיווג מחדש 29 רעלנים למשפחות המתאימות, וקבע שכל אוכלי הרכיכות מוצאם באב קדמון משותף אחד. התוצאה המרכזית התקבלה מאילן היוחסין של החרוטים: ארסם עבר התאמה לסוג הטרף המרכזי בדיאטה שלהם, בשונה מהידוע עד כה. נראה שהחרוטים עברו שלוש פעמים מתזונה שמבוססת על תולעים לתזונה שמבוססת על דגים באופן בלתי תלוי, והמעבר היה מלווה בכל פעם בשינויים אבולוציוניים בהרכב הארס, בביטוי שלו וביעילות שלו נגד הטרף השונה. 

כשחקרו את הארס של מספר מיני חרוטים רחוקים מבחינה גנטית זה מזה, שכולם עברו בנפרד לתזונה מבוססת על דגים, מצאו החוקרים דמיון רב בהרכב הארס שלהם - למרות המרחק האבולוציוני ביניהם. מסקנתם הייתה שלחצי הברירה הטבעית גרמו לאבולוציה מתכנסת שבה נוצר במקביל, אצל מינים שונים, המתכון המתאים ביותר נגד דגים. לעומת זאת, אצל אוכלי התולעים והרכיכות נראה שלקרבה המשפחתית יש תפקיד משמעותי בהרכב הארס – או שלחצי הברירה הטבעית אצל חרוטים שטורפים תולעים ורכיכות דוחפים פחות לפיתוח ארסים שונים זה מזה.

יכול להיות גם שהממצאים לגבי חרוטים שלא ניזונים מדגים נובעים בין השאר ממחסור בנתונים. לעומת זאת, יש מחקר רב על חרוטים שניזונים מדגים, בין השאר משום הפוטנציאל הרפואי הגבוה של הארס שלהם. דגים הם חלק מקבוצת בעלי החוליות, ממש כמונו - לכן סביר יותר שמרכיבי הארס של חרוטים שצדים אותם יעבדו גם עלינו. ואומנם, החומר הפעיל הראשון מארס חרוטים שאושר כתרופה הוא זיקונוטיד (Ziconotide), שכיום מיוצר באופן מלאכותי, אך מבוסס על מולקולה מארס חרוט הקסם (Conus magus). זהו חומר שמעכב מעבר אותות כאב בתאי עצב דרך שיבוש פעילות תעלות סידן. 

רעלני החרוטים ממשיכים להיחקר נמרצות ועוד נתונים נאספים – גם על הרעלנים של אוכלי הרכיכות והתולעים. ככל שיגדל מגוון הרעלנים שאנו מכירים, נראה שנצטרך לבחון שוב את מנגנוני יצירת הארס שלהם ואולי נעלה תובנות חדשות. כעת, כשהחוקרים יודעים טוב יותר מה מניע את יצירת הקוקטיילים המגוונים בחרוטים, הם מקווים להבין לאילו שילובים חדשים של רעלנים יש פוטנציאל לפיתוח תרופות עתידיות.