לנצח את סרטן השד

התיעוד הוודאי הראשון שיש בידינו על מחלת סרטן השד הגיע ממצרים העתיקה, כ-3,600 שנה לפני זמננו. מהלך המחלה תואר בפירוט רב בכתב חרטומים על גבי מסמך בשם פפירוס אדווין סמית שאורכו הכולל מגיע לכארבעה מטרים וחצי. הטקסט הקדום חושף את הידע שהיה אז לרופאים על דרכי הטיפול במגוון מחלות, וכמובן בחבלות ופציעות של חיילים בקרב, כגון פגיעות ראש וצוואר. להסברים המילוליים נלוו בו איורים אנטומיים ותיאורים של ניתוחים.

הרופאים הקדמונים שיצרו את הפפירוס תיארו בו גידולים שנמצאו בשדיים של נשים, כלומר סרטן השד, והכריזו שזוהי "מחלה חשוכת מרפא". כיום המצב שונה מאוד. את כתב החרטומים החליפו ביטים של מחשבים, ודריסת הרגל של תוכנות בינה מלאכותית בחקר המחלה ובטיפול בה גדלה בהתמדה. הציפייה היא שאלגוריתמי המחשב ישפרו מאוד את יכולות הרופאים ויאפשרו טיפול יעיל ומדויק יותר.

תיעוד ודאי ראשון לסרטן השד מלפני כ-3,600 שנים. פפירוס אדווין סמית | מקור: ויקיפדיה, נחלת הכלל

סיכויי החלמה גבוהים

סרטן השד הוא סוג הסרטן הנפוץ ביותר אצל נשים. גם גברים עלולים לחלות בו, אך בשיעור הרבה יותר נמוך, ביחס שעומד על גבר אחד לכל מאה נשים חולות. על פי הערכות ארגון הבריאות העולמי, בשנת 2020 לבדה אובחנו בעולם כולו למעלה משני מיליון חולות וחולים חדשים בסרטן שד. באבחון המחלה חשוב לזכור שלא כל גוש בשד הוא בהכרח סרטן. לעיתים מדובר רק בציסטה, כלומר כיס מלא בנוזל בתוך השד, או בגידול שפיר שאינו ממאיר ואינו חורג מרקמת השד או פוגע בה.

סיכויי הגילוי המוקדם של סרטן השד גבוהים במיוחד. למעלה מ-90 אחוז מהחולות במדינות המפותחות מאובחנות כבר בשלבים המוקדמים של המחלה, לפני שהסרטן פיתח גרורות והתפשט לרקמות נוספות. בזכות העובדה הזאת, הסיכויים לרפא את החולות, עד כדי החלמה מלאה, גבוהים למדי. הקביעה הפסימית של הרופאים המצרים הקדומים אינה תקפה כיום כלל.

פחות מעודדת העובדה שמדובר לא פעם בסרטן מתעתע ומסתורי, שהתנהגותו בלתי צפויה. בשונה מסרטן הריאות, לדוגמה, שיתפרץ מחדש בתוך חודשים ספורים אם הטיפול בחולה לא הצליח לחסל את כל התאים הסרטניים בגוף, גרורות של סרטן השד עלולות לצוץ מחדש אפילו עשרות שנים אחרי שהגידול הראשוני הוסר. מכאן עולה החשיבות בטיפול מותאם אישית כבר בשלבי האבחון המוקדמים, במטרה לפגוע בתאים הסרטניים ולצמצם את הסיכון להתחדשות המחלה.

אורח חיים פעיל וספורטיבי עשוי להפחית את הסיכון לחלות בסרטן השד. אישה בריצה ספורטיבית | William Perugini, Shutterstock

גורמי סיכון

סרטן ברקמת השד הוא גידול שהתאים בו אינם מפסיקים להתחלק. החלוקה הבלתי מבוקרת יוצרת גוש, שבהיעדר טיפול תאים ממנו עלולים להתפשט לרקמות סמוכות, כגון בלוטות הלימפה בבית השחי. בהמשך הוא עלול לשלוח גרורות גם לאיברים רחוקים יותר כמו הריאות, העצמות, הכבד והמוח.

איננו יודעים בוודאות מה גורם לשיבוש במנגנוני הבקרה על חלוקת התאים. עם זאת, ידועים כמה גורמי סיכון שעלולים לעודד את התפתחות המחלה. הסיכון לחלות עולה עם הגיל, וגובר גם בעקבות עישון סיגריות, שתיית אלכוהול מופרזת או השמנת יתר. כמו כן הסיכוי לחלות גבוה יותר אצל נשים שהווסת הראשונה הופיעה אצלן בגיל מוקדם, או שהגיל של הפסקת הווסת אצלן עולה על הממוצע. נוסף לכך, נטייה גנטית מגבירה את הסיכון לחלות במחלה, כך שאם ידוע לכן על קרובת משפחה שחלתה בסרטן השד, הקפידו להיבדק באופן סדיר.

חלק ניכר ממקרי סרטן השד שמקורם תורשתי נובע מגרסאות פגומות (מוטציות) בגֵנים ספציפיים, שנקראים BRCA1 ו-BRCA2. מדובר בשני גנים שמכילים הוראות לייצור של חלבון ששומר על הקוד הגנטי ומתקן טעויות בשכפול שלו. כשהחלבון אינו מיוצר כראוי, מצטברים עוד ועוד פגמים ב-DNA שבתאים ברקמת השד, והסכנה להתפרצות של סרטן השד עולה באופן משמעותי. המוטציות הללו קשורות גם לעלייה בסיכון לחלות בסרטן השחלות. שכיחות סרטן השחלות מגיעה עד 54 אחוז אצל נשים עם מוטציה בגֵן BRCA1 ו-23 אחוז אם המוטציה היא בגֵן BRCA2. כמו כן המוטציות הללו מעלות את הסיכון לחלות בסרטן הלבלב.

על פי האגודה למלחמה בסרטן, שכיחות המוטציות הללו בארץ גבוהה למדי, במיוחד באוכלוסייה היהודית האשכנזית: אחד מכל 40 נשים וגברים יהודים ממוצא אשכנזי נושא גרסה פגומה של הגֵן. בניסיון להעלות את הסיכויים לזיהוי מוקדם של הנטייה התורשתית לסרטני השד והשחלה, האגודה למלחמה בסרטן אף פרסמה באתר שלה שאלון סיפור משפחתי בארבע שפות, במטרה לזהות נשים עם נטייה גנטית לחלות בסרטן השד. יהודיות ממוצא אשכנזי מלא או חלקי זכאיות בישראל לבצע בדיקה גנטית חד-פעמית בחינם לשלילת נשאות של המוטציות הללו – אפילו אם לא ידוע על חולות במשפחתן הקרובה.

ידועים גם גורמים שנמצא קשר סטטיסטי בינם לבין הפחתת הסיכון לחלות בסרטן השד. לדוגמה, בסקירה נרחבת של מחקרים קודמים (מטא-אנליזה) זיהו חוקרים ששכיחות סרטן השד אצל נשים שהניקו את ילדיהם זמן ממושך הייתה נמוכה בכארבעה אחוזים לעומת נשים שנמנעו מהנקה ממושכת. בנוסף, בדומה למגוון רב של מחלות אחרות, אורח חיים פעיל וספורטיבי הוא מרכיב משמעותי גם בהפחתת הסיכון לחלות בסרטן השד.

כאשר החלבון אינו מיוצר כראוי, עולה השכיחות של פגמים ב-DNA שבתאי רקמת השד, והסכנה להתפרצות של סרטן השד עולה באופן משמעותי. מימין: חלבון BRCA1, משמאל: חלבון BRCA2 | מקור: StudioMolekuul, Shutterstock

איך מאבחנים?

במקרים רבים אבחון סרטן השד מתחיל כשהחולה עצמה מגלה במישוש גוש ברקמת השד, או מבחינה בשינויים אחרים במבנה האיבר. מדינות רבות, וביניהן ישראל, מפעילות תוכניות לאומיות של בדיקות סקר לגילוי סרטן השד אצל נשים מעל גיל מסוים. ההמלצה הרשמית לנשים בישראל היא לעשות בדיקת ממוגרפיה אחת לשנתיים מגיל חמישים ומעלה.

ממוגרפיה היא בדיקת רנטגן לא פולשנית במינון נמוך של קרינה, שמספקת תמונה של רקמת השד. כך אפשר במקרים רבים לגלות גושים קטנים בשלב מוקדם, לפני שהגיעו לגודל שמאפשר להבחין בהם במישוש. זו כיום השיטה היעילה ביותר לאבחון סרטן השד, גם אם אין סימנים קודמים שמעוררים חששות לקיומו של גידול סרטני. לנשים המצויות בסיכון מוגבר, בעיקר מסיבות גנטיות או משפחתיות, מומלץ להתחיל כבר בגיל 40 או קודם לכן לעשות בדיקת ממוגרפיה פעם בשנה.

בדיקת רנטגן לא פולשנית במינון נמוך של קרינה, שמספקת תמונה של רקמת השד. טכנאית ונבדקת במהלך ממוגרפיה | Juice Flair, Shutterstock

להשלמת התמונה שמספקת הממוגרפיה נהוג לפעמים לעשות לשני השדיים גם בדיקת אולטרסאונד, המבוססת על גלי קול שנמצאים מחוץ לטווח השמיעה האנושי. הבדיקה חשובה במיוחד לנשים עם רקמת שד צפופה. נהוג לחלק את צפיפות השד לארבע רמות שמייצגות את היחס הכמותי בין סך תאי בלוטות החלב ורקמת החיבור לבין רקמת השומן – ככל ששיעור רקמת השומן נמוך יותר, כך רקמת השד צפופה יותר.

רקמה צפופה מקשה על קרני הרנטגן לחדור לעומק השד ולכן מגבילה את יעילות הממוגרפיה, שכן רקמה בריאה עלולה להיראות דומה בבדיקה למה שנצפה למצוא בגידול סרטני. כך עלולות להתקבל תוצאות חיוביות כוזבות שיעוררו חששות מיותרים. במקרים מסוימים גלי האולטרסאונד יכולים להיות רגישים יותר להבדל בין גוש חשוד לרקמה צפופה בריאה.

בדרך כלל צפיפות רקמת השד יורדת עם הגיל. לכן בדיקת הממוגרפיה פחות יעילה בנשים צעירות ומקשה לאבחן אצלן סרטן. רקמת שד צפופה היא עצמה גורם סיכון להתפתחות סרטן השד, בכל הגילים. עם זאת, בדיקת אולטרסאונד שדיים איננה תחליף לבדיקת ממוגרפיה, שכן יש ממצאים שאפשר לגלות רק בממוגרפיה ולא נראים כלל באולטרסאונד. אך מאחר שבדיקת הממוגרפיה משתמשת בקרני רנטגן, שעלולות להיות מסוכנים לעוּבּרים, משתדלים לא לעשות אותה לנשים בהיריון, להסתפק אצלן באולטרסאונד בלבד.

בדיקה משלימה נוספת, שמוצעת לנשים שנמצאות בסיכון מוגבר לפתח סרטן שד על רקע גנטי, היא בדיקת MRI של השד. מכשיר ה-MRI משתמש בשדה מגנטי חזק כדי לזהות את מצב הרקמות על פי תנודת מולקולות המים בגוף. הבדיקה מומלצת במיוחד לנשים עם מוטציה בגֵנים BRCA1 או BRCA2, שמעלים את הסיכון לחלות, ולנשים שבמשפחתן הקרובה יש כמה נשים שחלו בסרטן השד או סרטן השחלות. כמו כן היא מומלצת לנשים שעברו בילדותן הקרנות לדופן החזה.

אם בבדיקות הללו התגלה ממצא חשוד, ייתכן במקרים מסוימים שהרופאים יחליטו להוציא מהשד דגימת רקמה (ביופסיה), כדי לבדוק במעבדה אם יש בה תאים סרטניים. ביופסיה היא בדיקה פולשנית שנהוג לבצע בהרדמה מקומית בעזרת מחט שמחדירים לאזור הגוש החשוד.

בדיקה משלימה לממוגרפיה המתאימה לנשים שלהן רקמת שד צפופה. בדיקת אולטרסאונד שד | Kzenon, Shutterstock

בינה מלאכותית נגד סרטן

בשנים האחרונות הולך ומתגבר השימוש במודלים של בינה מלאכותית ברפואה. מדובר בתוכנות מתוחכמות שמנסות ללמוד תופעות על סמך כמויות עצומות של מידע שמוזן לתוכן, ולאתר בהן מגמות וקשרים מועילים. השיטה נקרא "למידת מכונה", משום שהתוכנה מסיקה בעצמה מסקנות מהנתונים שקיבלה, בלי התערבות אנושית ישירה. אחד ההישגים העיקריים שמאפשרת הבינה המלאכותית הוא פיתוח כלי אבחון למחלות על סמך תמונות של רקמות.

מחקר בשנת 2022 בחן אם אפשר יהיה להיעזר בלמידת מכונה כדי להקל על עבודת הרדיולוגים – רופאים שמתמחים בפענוח הממצאים של בדיקות דימות כמו רנטגן, MRI ו-CT. למודל הממוחשב הוזנו 13,306 הדמיות שנלקחו מכמעט עשרת אלפים נשים. כשני שליש מהצילומים שימשו לאימון המודל. היתר – יותר מ-4,000 צילומים – שימשו לבחינת הניבויים שהמודל הפיק.

שיטת ההדמיה שהמחקר בחן נקראת טומוסינתזה דיגיטלית של השד (DBT) – טכניקה שיוצרת תמונת תלת-ממד של השד באמצעות קרני רנטגן, בצורה מדויקת יותר מבדיקת ממוגרפיה רגילה. המודל זיהה בהצלחה 90 אחוז מהבדיקות שהוצגו לו – שיעור הצלחה שאינו נופל מזה של רופאים בשר ודם. בסך הכול נמצא שהטמעת הבינה המלאכותית בפענוח בדיקות לגילוי סרטן השד תוכל להפחית את עומס העבודה המוטל על הרופאים בכ-40 אחוז, על ידי סינון תמונות שמציגות בוודאות גבוהה רקמה בריאה. כך יישאר להם יותר זמן להשקיע בבדיקת צילומי רקמות שיש בהם חשד לקיומו של גידול סרטני.

נטילת דגימה מגוש חשוד כדי לקבוע אם הוא ממאיר או שפיר. ביופסיה מרקמת שד המראה סרטן לא חודרני | David A Litman, Shutterstock

דרכי הטיפול

הטיפול בסרטן השד מתמקד בחיסולו של הגידול ובמניעת חזרתו. סוג הטיפול ייקבע על פי גודל הגידול ורמת הפולשנות שלו לרקמות אחרות. מקובל לחלק את גידולי סרטן השד לארבעה סוגים עיקריים, שהחלוקה ביניהם נקבעת על פי סוגי הקולטנים שנמצאים על גבי התאים הסרטניים. דרכי הטיפול והערכת סיכויי ההצלחה שלהן עשויות להיות שונות מאוד אצל חולות שעל תאי הגידול שלהן יש קולטנים להורמונים הנקביים אסטרוגן ופרוגסטרון או לקולטן בשם HER2, לעומת חולות נטולות קולטנים כאלה.

במקרים רבים חייבים להסיר בניתוח את רקמת הגידול כולה, צעד שפירושו הוא כריתה מלאה או חלקית של השד הפגוע. אם הגידול הוסר במלואו, ולא הספיק עדיין להתפשט לאיברים אחרים, סיכויי ההחלמה של החולות גבוהים מאוד ורק אחוזים בודדים מהן יחוו התפרצות מחודשת של הסרטן. אם התאים הסרטניים הגיעו כבר גם לבלוטות לימפה סמוכות, הסכנה לשובו של הסרטן תעלה ל-25 אחוז – עדיין שיעור החלמה נאה, אך פחות.

בהתאם לצורך יינתן לאחר הניתוח טיפול הקרנה – כלומר שימוש בקרינה בעלת אנרגיה גבוהה (קרינה מייננת) כדי להשמיד תאים סרטניים שאולי נותרו מחוץ לרקמה שהוסרה בניתוח, ולצמצם את הסכנה שיתפתח מהם גידול חדש. בדרך כלל ישתמשו בהקרנות אם הגידול שהוסר היה גדול במיוחד או אם הוא התפשט גם לבלוטות לימפה.

הטיפול התרופתי הנלווה לצעדים הללו ייקבע על פי סוג סרטן השד. למשל קיומם של קולטני אסטרוגן ופרוגסטרון יחייב בדרך כלל טיפול הורמונלי. במקרים אחרים, חולות המתאימות לכך עשויות לקבל אימונותרפיה – טיפול ביולוגי שמכוון למולקולה ספציפית של הגידול, שמטרתו לדרבן את תאי מערכת החיסון לזהות את התאים הסרטניים ולתקוף אותם. לשאר החולות יוצע טיפול כימותרפי – טיפול תרופתי פחות ספציפי, שפוגע במיוחד בתאים שמתחלקים במהירות רבה ובצורה לא מבוקרת, כלומר תאים סרטניים.

הסרה כירורגית מלאה של הגידול מעלה מאוד את סיכויי ההחלמה. מימין: כריתת שד מלאה, משמאל: כריתת שד חלקית | Pradit.Ph, Shutterstock

רפואה מותאמת אישית

ניסיון שנצבר לאורך שנים רבות של מחקר וטיפול בסרטן מלמד שמאפייני הגידולים משתנים מאדם לאדם ומחולה לחולה. בשל כך הולך ומתפשט בשנים האחרונות השימוש ברפואה מותאמת אישית – טיפולים שמביאים בחשבון את המאפיינים האישיים של המטופל או המטופלת ושל המחלה שלהם.

"רפואה מותאמת אישית קיימת כבר קרוב לעשרים שנה ואנחנו מתאימים את הטיפול למאפייני הגידול של המטופלת", מספרת האונקולוגית קרן לבנון, העומדת בראש המעבדה לחקר סרטן השחלה בבית החולים שיבא בתל השומר. "קבלת ההחלטות שלנו מבוססת במקרים רבים על בדיקות גנטיות, לצד בדיקת רמתם של חלבונים כמו HER2, או שימוש בטיפול הורמונלי, אם קיימים בגידול קולטנים להורמונים אסטרוגן ופרוגסטרון. עם זאת, אנו מתקשים עדיין לנבא בדיוק מהו הטיפול הכימותרפי שגידול מסוים יגיב לו בצורה הטובה ביותר".

חוקרים מבינים היום שגידול סרטני הוא תהליך מורכב והוא הרבה יותר מאשר קבוצה של תאים סרטניים ממקור זהה שמתחלקים ללא בקרה. "יש לנו יכולת מצומצמת מאוד לחזות אצל מי מהנשים שאובחן אצלן סרטן מקומי תחזור בעתיד מחלה גרורתית, ואיך אפשר להקטין את הסיכון שזה יקרה. נכון להיום מאגר הכלים שבידינו מוגבל מאוד", מוסיפה לבנון.

החוקרת תמי גיגר ממכון ויצמן למדע מסבירה שסביבת הגידול מכילה גם תאים של מערכת החיסון, רקמות חיבור וכלי דם, ונוכחותם משפיעה על התפתחות הסרטן: "אנחנו מנסים להבין איך התאים האלה משפיעים על הגידול ומעלים את המורכבות שלו, כך שלמעשה כל גידול מורכב מכמה אוכלוסיות שונות של תאים סרטניים. הטכנולוגיה העכשווית של גנומיקה (חקר מוטציות) ופרוטאומיקה (חקר חלבונים) מאפשרת לנו לבחון אלפי גֵנים ואלפי חלבונים, ולזהות מנגנונים חדשים של עמידות לטיפולים", היא אומרת.

רפואה מותאמת אישית: התרופה טרסטוזומב נקשרת לחלבוני HER2 שעל פני תאי הסרטן וניתנת רק לחולות שהגידול שלהן מכיל חלבונים אלה. מבנה התרופה טרסטוזומב (הרצפטין) | מקור: Molekuul / Science Photo Library

גידול תלת-ממדי במעבדה

התפתחות נוספת ברפואה המותאמת אישית, שעשויה לסייע גם לחולות סרטן השד, היא היכולת להחזיק לאורך זמן גידולים סרטניים בצלחת מעבדה, כדי לחקור אותם מחוץ לגוף. אחת המובילות כיום בתחום החדש הזה היא חברת Curesponse, שפעילותה מבוססת על פיתוח שנעשה במעבדתו של רביד שטראוסמן במכון ויצמן למדע.

הטכנולוגיה מאפשרת לבחון מגוון טיפולים אפשריים על רקמה מקורית שהוצאה מגוף המטופל או המטופלת במהלך ביופסיה או ניתוח. את הרקמה מחלקים לדגימות נפרדות, שעל כל אחת מהן אפשר להשתמש בתרופה כימותרפית או ביולוגית אחת או בשילוב תרופות, ולהשוות את מידת ההצלחה של כל טיפול בהרס התאים הסרטניים. בנוסף, הדגימה עוברת בדיקה גנטית לאיתור של 57 גֵנים בעלי חשיבות רפואית.

האתגר המשמעותי כאן הוא לשמור על חיותה של דגימת הגידול, בצורתה התלת-ממדית, למשך הימים הנחוצים לבדיקת ההשפעה של התרופות עליה. החברה מנסה לתת מענה לאתגר הזה באמצעות פיתוח פרוטוקולים מותאמים. הגידול החוץ-גופי כולל בתוכו גם את תאי מערכת החיסון של המטופלת שנכחו בסביבת הגידול בעת לקיחת הדגימה, וכך מצליח לייצג טוב יותר את הסביבה שבה פועלות התרופות באמת, בגופה החי של המטופלת.

מיועד להשמיד תאי סרטן שאולי נותרו בשולי הרקמה שהוסרה בניתוח כדי לצמצם את הסכנה שיתפתח מהם גידול חדש. טיפול באמצעות הקרנות | Mark_Kostich, Shutterstoock

השותפים החיים של הגידול

המוני חיידקים חיים בחלקים נרחבים של גופנו, ובמיוחד במעיים ועל העור, אך במשך שנים ארוכות סברו רוב חוקרי הסרטן שהגידולים כוללים תאי אדם בלבד. במהלך העשור האחרון השתנתה התמונה מהיסוד, כשכמה קבוצות מחקר הראו שבגידול בודד עשויים להיות מיליוני חיידקים מעשרות מינים. אוכלוסיית החיידקים הגדולה והמגוונת ביותר התגלתה דווקא אצל חולות סרטן השד. החוקרים הראו כי מגוון החיידקים ברקמת הגידול גבוה משמעותית מזה שמוצאים ברקמת שד בריאה.

נוסף על חיידקים נמצאו בתוך גידולים סרטניים כמה וכמה מינים של פטריות. מהמחקר עולה כי זהות מיני הפטריות בגידולים איננה מקרית ופטריות מסוימות קשורות לסוגי סרטן ספציפיים, ואף משפיעות על סיכויי ההחלמה של החולים. אצל חולות סרטן השד נמצא למשל שכשהפטרייה מלסזיה גלובוסה (Malassezia globosa), שמתקיימת באופן שגרתי על עורנו, נמצאת גם בתוך הגידול, שיעור התמותה של החולות עולה משמעותית.

סרטן השד הוא בין המחלות הנחקרות ביותר בעולם, אך גם כיום שאלות רבות לגביו מחכות לתשובה – למשל מה מייחד חולות שהסרטן המקומי שהיה להן חזר בהמשך כמחלה גרורתית, ואיך אפשר להגן עליהן מכך? ואילו בתחום האימונותרפיה אנחנו רק מתחילים להבין איך אפשר לרתום את מערכת החיסון להילחם טוב יותר בגידול הסרטני. כך שנותר עוד הרבה לחקור ולהבין.