מחקר ישראלי חושף התפתחות של סבילות לאנטיביוטיקה בגופו של חולה, המאפשרת לחיידקים לשרוד יותר זמן ולפתח בהמשך עמידות לתרופות נוספות
עמידות לאנטיביוטיקה היא אחד האתגרים הגדולים ביותר שהרפואה המודרנית מתמודדת עמם כיום. השימוש הנרחב שנעשה באנטיביוטיקה בחקלאות וברפואה הוביל להיווצרות של חיידקים עמידים כמעט לכל האנטיביוטיקות הקיימות. כדי למנוע התפתחות של עמידות כזאת נוהגים לשלב כמה תרופות אנטיביוטיות בטיפול, מתוך ההנחה שגם אם החיידק יפתח עמידות לאחד מהן, השנייה תקטול אותו, מכיוון שהיא פועלת במנגנון אחר.
עמידות לאנטיביוטיקה היא מצב שבו חיידקים מצליחים לשרוד בנוכחות ריכוז קבוע של אנטיביוטיקה מסוימת, שקוטלת בהצלחה חיידקים אחרים. לאחרונה החלו חוקרים לזהות כמה מצבי ביניים בין רגישות לעמידות. אחד מהם הוא סבילות (Tolerance) של חיידקים לטיפול. במקרה הזה, החיידקים רגישים לאותו ריכוז של התרופה שקוטל חיידקים אחרים, אך הזמן הנחוץ כדי להרוג אותם ארוך יותר בכמה שעות. לכאורה מדובר בהבדל שולי, אך ראיות שהצטברו לאחרונה ממחקרים ממחישות שהיא עלולה להוביל לעמידות כשהיא משתלבת עם לחצי הברירה החזקים של טיפול אנטיביוטי.
מצבי ביניים בין רגישות לעמידות. צילום במיקרוסקופ אלקטרונים של חיידק סטפילוקוקוס עמידים לאנטיביוטיקה | צילום: DR KARI LOUNATMAA / SCIENCE PHOTO LIBRARY
זיהום שאינו מרפה
הקשר בין סבילות לעמידות לאנטיביוטיקה נמצא עד כה רק בתרביות שגודלו במעבדה, אך עד כה לא הוכח שהוא קיים גם בסביבה המורכבת הרבה יותר של גוף האדם. כעת, במחקר שהתפרסם בכתב העת Science Reports, הראה צוות מחקר מהאוניברסיטה העברית בירושלים, בהובלת נטלי בלבן ומשכית בר-מאיר, שהתהליך אכן קורה מחוץ למעבדה.
המחקר התבסס על דגימות שנאספו מחולה שלקה בזיהום בחיידק סטפילוקוקוס זהוב (Staphylococcus aureus) עמיד לאנטיביוטיקה שהתפשט לזרם הדם. החיידק עמיד לרוב האנטיביוטיקות הקיימות, ונותר רגיש רק למעטות, כגון ונקומיצין (Vancomycin), ריפמפין (Rifampin) ודפטומיצין (Daptomycin).
החוקרים בודדו מדי יום במשך שבועיים חיידקים מדגימות דם של החולה מרגע האבחנה, עוד לפני תחילת הטיפול האנטיביוטי. תחילה קיבל ונקומיצין, ומשלא חל שיפור במצבו הוסיפו לו גם ריפמפין. ארבע ימים נוספים מצבו נותר ללא שינוי, ולכן החליפו את הוונקומיצין בדפטומיצין. למרות הטיפול המשולב, שהיה אמור למנוע התפתחות של עמידויות, נמצאו כעבור שבוע בדמו של החולה חיידקים עמידים לריפמפין.
יתכן שהמנגנון הוא גם מפתח להבנת עמידות של גידולים סרטניים לכימותרפיה. פרופ' נטלי בלבן | צילום: האוניברסיטה העברית בירושלים
סבילות הדרגתית
כדי להבין מדוע התפתחה העמידות למרות שילוב התרופות, גידלו החוקרים חיידקים מדמו של החולה בתנאי מעבדה. בכל התרביות נבדקה מידת הסבילות והרגישות של החיידקים לכל אחת משלוש האנטיביוטיקות. כמו כן הם עקבו אחרי גדילת החיידקים והמוטציות שהם פיתחו.
ראשית התברר שחיידקים שבודדו מהמטופל בשבוע השני, שבו קיבל שילוב של ריפמפין ודפטומיצין, גדלו לאט יותר. בנוסף, הם היו סבילים לוונקומיצין ודפטומיצין ועמידים לריפמפין.
לאור זאת שיערו החוקרים שסבילות לוונקומיצין מעודדת התפתחות של עמידות לריפמפין. כדי לבחון זאת הם חזרו לחיידקים שבודדו מהדם של החולה ביום הראשון, לפני תחילת הטיפול. כשטיפלו בהם בריפמפין ודפטומיצין, הם לא פיתחו עמידות, אך כשטיפלו באותה צורה בחיידקים שבודדו מהחולה בשבוע השני של הטיפול, הם פיתחו עמידות לריפמפין וסבילות לדפטומיצין, בדיוק כפי שקרה להם בגופו של המטופל. נראה לפיכך כי החשיפה המוקדמת של החיידקים לוונקומיצין תרמה להתפתחות של סבילות או עמידות לשני סוגי אנטיביוטיקה אחרים, וכך פגמה ביעילות של הטיפול המשולב בשתיהן.
טיפול משולב של ריפמפין ודפטומיצין נחשב דרך מקובלת למנוע התפתחות חיידקים עמידים, שכן כל תרופה פועלת במנגנון אחר. ריפמפין פועלת בעיקר על חיידקים שמתחלקים מהר, כך שחיידקים איטיים עלולים לפתח עמידות נגדה. לעומת זאת, דפטומיצין פוגעת במעטפת החיידקים וגורם לתוכן שלהם לדלוף. ההנחה היא שאם חיידקים יפתחו עמידות לאחת מהתרופות, השנייה תחסל אותם.
כעת מתברר שהשילוב הזה מצליח כנראה רק כל עוד לא התפתחה סבילות לדפטומיצין, שמאיטה את קצב גדילת החיידקים. נראה כי הטיפול בוונקומיצין יצר סבילות לדפטומיצין וכך ביטל את השפעת הטיפול המשולב ואיפשר לעמידות להתפתח. מנגנון הפעולה של ונקומיצין שונה משתי האנטיביוטיקות האחרות ומתבסס על עיכוב ההרכבה של דופן החיידק, כך שלא ברור איך היא מעודדת התפתחות של סבילות לדפטומיצין.
החוקרים הצליחו לשחזר את תהליך התפתחות העמידות בתנאי מעבדה, על ידי חשיפה של החיידקים המקוריים לוונקומיצין ואז לשילוב של שתי התרופות האחרות. בנוסף הם בחנו שילובים אחרים של אנטיביוטיקות על חיידקי E.coli. גם כאן נמצא כי התפתחות מקדימה של סבילות מעודדת עמידות גם כשניתן טיפול משולב.
הממצאים הללו מרמזים שעלינו לשקול לפתח כלי אבחנה יעילים לזיהוי חיידקים סבילים, כדי שנוכל לתכנן טוב יותר טיפולים משולבים. בנוסף נראה כי חשוב לבחון מראש את האפשרות ששילובי טיפולים מסוימים יעוררו סבילות, שכן זה עלול להיות משמעותי בטיפול בזיהומים מסובכים, שמחייבים מעבר בין כמה סוגים של אנטיביוטיקה.
ייתכן שמנגנון דומה פועל גם בפיתוח עמידות של תאי סרטן לכימותרפיה, סבורה פרופ' נטלי בלבן, ראש צוות המחקר. ראשית מופיעים תאים סבילים לתרופה, ואחר מכן הם מפתחים עמידות בפניה, וזה מאפשר להם לפתח עמידות בפני תרופות נוספות.
