מדענים מעתיקים את האיבר המורכב ביותר שהטבע יצר, בתקווה לפצח את תעלומות מחלות המוח, החל באוטיזם וכלה באלצהיימר

בקיצור

  • ידע על המוח האנושי מתקבל לעתים קרובות מניסויים בעכברים, בחולדות ובבעלי חיים אחרים. המוחות של מינים אלו דומים למוח האנושי במובנים רבים, אך הם חסרים פני שטח עתירי קפלים, הבדל המשפיע על התפקוד העצבי.
  • תכונות ייחודיות של המוח האנושי עשויות להסביר מדוע מחקרים במכרסמים לא הוליכו לפיתוח טיפולים חדשים במחלות מוח החל בסכיזופרניה וכלה באלצהיימר. כישלון זה עודד חיפוש אחר דרכים חדשות לערוך ניסויים במדעי העצב.
  • אפשרות אחת היא לגדל את החלק הגדול ביותר של המוח המתפתח בצלוחיות מעבדה. סביר להניח ש"אורגנואידים" אלו יספקו לחוקרי מוח מידע שלא היה אפשר להשיג מניסויים בעכברים. והם כבר משמשים לחקר נגיף זיקה.
"מה שאיני יכול לבנות, איני יכול להבין" – ריצ'רד פיינמן 1988

כל מה שהופך אותנו לאנושיים מצוי ב-1.4 קילוגרם של רקמה צהבהבה המרכיבה את המוח האנושי. פה מתפתחות המחשבות שלנו, פה אנחנו מרגישים אהבה או שנאה, וכאן נוצרים הרעיונות היצירתיים ביותר או המרושעים ביותר של האנושות. מבנה דמוי אגוז זה הוא גם האיבר המורכב ביותר שיצר הטבע. המוח מכיל בערך 86 מיליארד נוירונים, או תאי עצב, שצריכים להיווצר בזמן הנכון, לנדוד למקום הנכון ולעבור חיווט באופן הנכון כדי שנוכל לשרוד ולשגשג.

האתגר הגדול ביותר של הביולוגיה המודרנית הוא להבין כיצד מתפתח ופועל המוח האנושי. רוב מה שלמדנו על איבר זה מאז הולדת מדעי העצב לפני יותר מ-100 שנים מקורו בניסויים שנערכו בבעלי חיים, לעתים קרובות עכברים וחולדות. מדענים יכלו להצדיק גישה זו כי עכברים ובני אדם חולקים ארכיטקטורה משותפת של המוח: יש להם סוגי תאים זהים רבים, והם מסתמכים למעשה על אותם חלקים של המוח כדי לבצע תהליכים מנטליים דומים. אבל אנשים ומכרסמים שונים באופן חשוב אחד: פני השטח של מוח העכבר חלקים, ואילו המוח האנושי מקופל בקפלים רבים.

הבדל זה יכול להיראות חסר משמעות לרובנו. אבל נוירוביולוגים סבורים שהקפלים חשובים ביותר לפעילות המוח האנושי. הם מאפשרים להכניס הרבה יותר תאי עצב באותו נפח, והם גם סממן בולט של חיות "אינטליגנטיות", כמו קופים, חתולים, כלבים ולווייתנים. ביולוגים אבולוציוניים הראו שהקפלים נובעים מהבדל נוסף בין עכברים לבני אדם: תאי עצב באזורים רבים של המוח מקורם בסדרה מסוימת של תאים מקדימים המצויים רק במספרים זעומים בעכברים.


בנייה של מוח שלם בצלוחית מעבדה בלתי אפשרית, אבל מדענים כן בונים רקמה תאית הדומה מאוד למוח העוברי המתפתח.
(איור: בריאן כריסטי)

הבדלים אלו עשויים להסביר מדוע מוטציות גנטיות נפוצות הגורמות למחלות עצביות קשות בבני אדם כמעט אינן משפיעות כשמחדירים אותן לדנ"א של עכברים בניסיון לחקור את המנגנונים של מחלות אנושיות. אם המוטציות משפיעות על ההתפתחות או על התַחזוּקה של הארכיטקטורה התקינה של המוח האנושי או על התפקוד של סוגי תאים שנפוצים רק בבני אדם, הרי שמחקרים כאלו נדונו לכישלון. למעשה, המאפיינים הייחודיים של המוח האנושי הם כנראה אחת הסיבות לכך שמחקרים במכרסמים לא הביאו לפיתוח תרופות יעילות למחלות מוח כמו סכיזופרניה, אפילפסיה ואוטיזם.

ההבדלים בין מוח עכבר לזה של אדם הזניקו מרוץ של ניסויים בנוירוביולוגיה במטרה להשיג עוד מידע. לאחרונה פיתחה מעבדתי גישה מסעירה: לגדל את החלק הגדול ביותר של המוח המתפתח בקנה מידה מוקטן בצלוחית תרבית. מבני מוח אלו, הקרויים אורגנואידים, מספקים לנוירוביולוגים מודל של המוח האנושי שאמור לספק מידע שאי אפשר להשיג מניסויים בעכברים. חוקרים יכולים לבחון מה קורה כשהמוח־בצלוחית, או המיני־מוח, נחשף למחולל מחלה כלשהו, כמו נגיף זיקה, למשל, שיכול לפגוע בהתפתחות המוח בעוברים של נשים שנדבקו, או מה קורה כשבונים אורגנואיד באמצעות הנדסה גנטית שידמה מוח שניזוק כתוצאה ממחלה נוירולוגית.

מוח בצלוחית (פחות או יותר)

מעבדתי התחילה לחקור אורגנואידים ב-2012, כשמדליין א' לנקסטר, שהייתה אז פוסט-דוקטורנטית בקבוצת המחקר שלי, פיתחה דרך לשחזר בצלוחית תרבית את התהליך החיוני המוביל להיווצרות מוח בעובר אנושי במהלך עשרת השבועות הראשונית של ההתפתחות [ראו תרשים]. התהליך שפיתחנו מסתמך על תאים אנושיים הקרויים תאי גזע, שיש להם תכונה מדהימה הקרויה פְּלוּריפּוֹטנטיות. תאי גזע פלוריפוטנטיים הם מסוג התאים המצויים בעוברים בשלבי התפתחות מוקדמים. כשמגדלים אותם בתרבית בתנאים הנכונים, הם יכולים לייצר כל סוג רקמה: עצבים, שרירים, דם, עצם או כל סוג אחר. בעובר, תאים חדשים אלו משמרים את הפלוריפוטנטיות שלהם למשך ימים ספורים בלבד. אבל בתנאי מעבדה, חוקרים יכולים לשמר אותם במצב זה באופן קבוע ובסופו של דבר להפוך אותם לכמעט כל סוג תא שחפצים בו.

תחילה, אנחנו מגדלים את התאים בנוזל המכיל את כל חומרי המזון הדרושים כדי לגדל נוֹירוֹאֶקטוֹדֶרְם, החלק בעובר שיוצר את מערכת העצבים. כשהתאים מתקבצים לכדור הקרוי גופיף עוברי, אנחנו מניחים את הכדור בחומר מדהים הקרוי מַטְריגֶ'ל. את הג'ל הזה, הדומה לקרומית שעליה נחים התאים בעובר, מייצרים תאים שנלקחו מגידול סרטני של סחוס בעכבר וגודלו בצלוחית תרבית. מטריג'ל עשיר בגורמים המעודדים תאים להתחלק ומונעים מהם למות. הוא משמש תבנית נוקשה דיה כדי שהתאים יוכלו להיאחז בה, אך גם גמישה דיה כך שצורתה יכולה להשתנות בתגובה לתאים.


גדלו בעצמכם חלקי מוח
הטכנולוגיה המעוררת תאי גזע וגורמת להם להתפתח לסוגים שונים של רקמות ביולוגית משמשת כעת לגידול חלק מן המוח המכיל את קליפת המוח ומבנים נוספים והאחראי לתפקודים מנטליים גבוהים כמו עיבוד מידע מן העולם החיצון, יצירת זיכרונות וקבלת החלטות. כדי לייצר מוח ממוזער כזה, חוקרים מספקים לכדור זעיר של תאים חומרי מזון ומצע גידול. התאים משחזרים רבים מן התהליכים ההתפתחותיים שמתרחשים בעוברים צעירים.
(איור: תמי טולפה. מקור: "יצירת אורגנואידים מוחיים מתאי גזע אנושיים," מדליין א' לנקסטר ויורגן א' קנובליש, נייצ'ר פרוטוקולס, כרך 9, אוקטובר 2014)

תוצאות הניסויים האלה היו באמת מדהימות. כשהניחו את הגופיפים העובריים לנפשם במטריג'ל, הם גדלו לכדי כדורי רקמה לבנים, תלת־ממדיים, הדומים למוח אנושי עוברי. כשחושפים תאי גזע לאותות הכימיים הנאותים, המעודדים התפתחות מוח בעובר, הם גדלים ומייצרים העתקים מושלמים של מוח קדמי אנושי, האזור במוח האחראי לתפקודים המנטליים הגבוהים שלנו. אזור זה כולל מרכיבים כמו קליפת המוח (המבנה החיצוני הגדול ומלא בקפלים) ומקלעת הדמים (האזור המייצר את הנוזל המוחי-שדרתי). ראינו גם מבנים אחרים שמנחים תאים למקומם הנכון במוח המתפתח. מבנים אלו, הקרויים האֶמיננסים הגנגליוניים התיכוניים והצדדיים, מסייעים בייצור תאים שבאופן כללי ממתנים את הפעילות העצבית (אינטֶרנוירונים) ועוזרים בייצור ההיפוקמפוס, המעורב ביצירת זיכרונות.

תאים באורגנואיד הגדל מסתדרים בצורה זהה לאלו שבמוח של עובר אנושי בן 8-10 שבועות. במקרים נדירים, אפילו מתפתחים באורגנואידים גביעים אופטיים קטנים, כלומר שקעים ברקמה המכילים חומרים צבעוניים (פיגמנטים), כפי שקורה כשהעין האנושית מתחילה להיווצר. כמו כן, כפי שקורה במוח המתפתח, התאים מתחלקים ומייצרים את סוגי תאי העצב המצויים בעובר. ותאי העצב שולחים אקסו­­­­­­נים: שלוחות ארוכות היוצרות מגע עם תאי עצב אחרים ובונות את הרשת העצבית. לפני שהרשתות האלה נוצרות, נודדים תאי העצב מאזור אחד למשנהו, בדומה למתרחש בעובר, ומאפשרים בכך לחקור מה קורה כשתאי עצב מגיעים למקום הלא נכון, כפי שמתרחש לא פעם במחלות פסיכיאטריות.

על כתפי ענקים

הרעיון לבנות רקמות בתרבית אינו באמת חדש. כמו ברוב התגליות המדעיות, הגאות הנוכחית בחקר אורגנואידים מסתמכת על שנים של מחקרים, כמה מהם לפני יותר ממאה שנה. כבר ב-1907 הראה הזואולוג הנרי וילסון שחלק מבעלי החיים הפשוטים, כמו הספוגים, למשל, יכולים להרכיב את עצמם מחדש לאחר שהופרדו לתאים יחידים, עדות לכך שהמוח מצויד בתכנית לחיבור רבבות מרכיביו.

ב-1939 גילה יוהנס הולטפרטר שהתאים השונים בעובר צפרדע מחפשים זה את זה ומחדשים את צורתם אפילו לאחר שהופרדו לגמרי. בשנות ה-80 הביא ממצא זה להתפוצצות במספר מחקרי "ההתקבצות מחדש". במחקרים האלה נוצרו במעבדה איברים מורכבים של בעלי חיים, כמו הרשתית ואפילו קליפת המוח, באמצעות ערבוב של סוגי התאים השונים המרכיבים אותם.

אורגנואידים שהתפתחו מתאי גזע כבר עזרו בחקר מגֵפת הזיקה

על סמך מחקרים מוקדמים של התקבצות מחדש שהתנהלו בשנים 2006-2010, היה המדען היפני המנוח יושיקי ססאי ממרכז ריקן לביולוגיה התפתחותית חלוץ השימוש בתאי גזע פלוריפוטנטיים ליצירת רקמות עצביות, ובעיקר הרשתית האנושית. למעשה, טכנולוגיית המוח האורגנואידי שלנו היא שילוב של השיטות שלו עם מחקריו פורצי הדרך של הנס קלברס מאוניברסיטת אוטרכט בהולנד, ששילב תאי גזע עם מטריג'ל כדי לפתח מערכת תרבית שאפשר להשתמש בה כדי לגדל רקמות מעיים, קיבה ואפילו כבד ולבלב.

לבד מהסקת מסקנות ממחקרים מוקדמים אלו, עבודתנו עושה שימוש בשיטות שפותחו לאחרונה ומחוללות מהפך בתחום המחקר הביו-רפואי. שיטה אחת, המכונה תכנות מחדש, פותחה בידי זוכה פרס נובל היפני שיניה יאמאנקה מאוניברסיטת קיוטו. בעזרת סדרה פשוטה של שינויים גנטיים, התכנות מחדש הופך תאי גוף בוגרים בחזרה לתאי גזע פלוריפוטנטיים, ואפשר לעשות זאת בכל תא, החל בתאי עור וכלה בתאי דם. תאי גזע מדגימת עור או דם יכולים אפוא להפוך לסוגים שונים של תאי מוח, ואת התאים האלה אפשר לגדל לכדי אורגנואידים. בשל כך, גישה זו מונעת את הצורך להשתמש בתאים שנלקחו מעוברים.

תכנות מחדש מאפשר לגדל אורגנואיד מתאים של חולה במחלה גנטית ולהשוות את התוצאה לזו של אנשים בריאים כדי לחפש ליקויים העומדים בבסיס המחלה, משום שפגם גנטי בתאי החולה אמור לפגוע באורגנואיד באותה מידה שהוא פוגע בעובר המתפתח. למעשה, כבר השתמשנו בשיטת האורגנואיד כדי לצבור תובנות על מיקרוצפליה, תסמונת שבה החולים נולדים עם מוח קטן ביותר. גילינו שאורגנואידים שמתפתחים מתאים של חולים במיקרוצפליה, קטנים בהרבה מן הרגיל. מכיוון שאנחנו יכולים לגדל תאים של מטופלים במספרים בלתי מוגבלים, אנחנו יכולים עכשיו לערוך ניתוח מפורט של שרשרת האירועים המולקולריים המובילים למיקרוצפליה בעובר המתפתח. הדבר אמור להיות נכון גם למחלות מוח אחרות: השימוש בתאים של מטופלים כדי לגדל אורגנואידים עשוי לאפשר לנוירוביולוגים להבין בדרך טובה יותר את הבעיות ביצירת המוח העומדות בבסיסן של מחלות המוח: סכיזופרניה, אפילפסיה ומחלות אחרות שקשה או בלתי אפשרי לחקור בבעלי חיים.

גם אורגנואידים שמקורם בתאים מתוכנתים מחדש של אנשים בריאים עשויים להיות יעילים. ואמנם, הם כבר היו לתועלת בחקר המגֵפה הנוכחית שחולל נגיף זיקה, שעל פי ההשערה גרם למיקרוצפליה בכמה תינוקות שנולדו לנשים שנדבקו בנגיף במהלך ההיריון. מעבדות רבות שעובדות על אורגנואידים, תחילה בברזיל ואחר כך בארה"ב, אכן הוכיחו שהנגיף יכול לגרום למיקרוצפליה, קשר שהיה נותר בגדר השערה אלמלא השיטה החדשה הזאת. כשמדביקים אורגנואידים בנגיף זיקה, תאי העצב שלהם מתים ומתקבלים אורגנואידים קטנים בהרבה מאלו שלא הודבקו, בדומה לאורגנואידים שהתקבלו מחולה המיקרוצפליה הגנטית שלנו.

סביר להניח שאורגנואידים יסייעו במחקר המחלה שמחולל נגיף זיקה. באמצעות גידול מספר רב של אורגנואידים והדבקת כל אחד מהם בזן אחר של הנגיף מאזורים שונים של העולם, נוכל לנסות ולהבין מדוע הנגיף גורם למיקרוצפליה באזורים מסוימים אך לא באחרים. נוכל גם להשתמש באורגנואידים כדי לבדוק מדוע רק מקצת האנשים מפתחים מיקרוצפליה לאחר חשיפה לזיקה. אורגנואידים עשויים לשמש גם לזיהוי נקודות עגינה או קולטנים שבהם משתמש הנגיף כדי לחדור לתאים, והם גם עשויים להיות חיוניים לבדיקת תרופות פוטנציאליות לזיקה לפני שהן יתקדמו לניסויים קליניים בבני אדם.

טכנולוגיה נוספת שמקדמת את השימוש באורגנואידים היא הנדסה גנומית: אוסף שיטות המאפשרות לחוקרים לשנות את הקוד הגנטי של תאים. אורגנואידים המהונדסים כך שהם יכילו מוטציות החשודות בגרימת מחלה יכולים לאפשר לחוקרים לקבוע אם הפגמים הגנטיים אכן מובילים למחלה. בסופו של דבר חוקרים יוכלו לבדוק אם תיקון מוטציות אלו יביא ליצירת אורגנואידים בריאים. אם כך יהיה, המחקר יכול להוליך לטיפולים חדשים שיבטלו את השפעת המוטציות.

הטכנולוגיה יכולה גם לבחון אם תרופות חדשות משפיעות על רקמת המוח באופן הרצוי, ללא צורך בניסויים בבעלי חיים ובכך להוזיל את עלויות פיתוח התרופות. האורגנואידים גם יאפשרו למדענים לזהות השפעות בלתי רצויות על התפתחות המוח האנושי, וכך ימנעו שימוש בתרופות מזיקות במהלך ההיריון. אם היו בוחנים בדרך זו את התרופה הידועה לשמצה תלידומיד, הפוגעת בהתפתחות המוח מוקדם במהלך ההיריון וגורמת לפגעי לידה נוספים, מן הסתם לא היו מייעדים אותה למניעת בחילות במהלך ההיריון בשנות ה-50 וה-60 של המאה ה-20.

אורגנואידים נעשים כלי רב חשיבות גם לביולוגים אבולוציוניים. אפשר להיעזר בהם כדי לזהות גנים האחראים לגודלו העצום של המוח האנושי בהשוואה לפרימאטים אחרים. השוואת הגנום האנושי לזה של פרימאטים כבר העלתה גנים העשויים להיות אחראיים ליכולות קוגניטיביות, כמו שפה, הייחודית לבני אדם. הבנת דרכי הפעולה של גנים אלו נותרה עד כה נושא להשערות בלבד. כעת מדענים יוכלו להחדיר גנים של קופים ושל קופי אדם לאורגנואידים כדי לקבוע כיצד הם משפיעים על התפתחות המוח. חוקרים יוכלו גם להחדיר גנים או אזורים שלמים של הגנום לאורגנואיד של קוף כדי לגרום לו לתפקד באופן דומה יותר לאדם.

האם עלינו לפחד?

יש להניח שמקצת האנשים יירתעו מן הרעיון של גידול מוח אנושי בצלוחית. צצים במחשבה סרטים כמו מטריקס המעלים רעיונות של מוחות הגדלים במעבדה ומפתחים מחשבות או אפילו אישיות. לחששות אלו אין בסיס. ההסתברות שמוח שגדל במעבדה יפתח מחשבות משל עצמו היא אפס. אורגנואיד איננו "הומנואיד" בצנצנת והוא לא יהפוך לכזה גם בעתיד הרחוק. כל יצור בעל הכרה חייב להיות מסוגל לעבד מידע מן החושים כדי לפתח הדמיה מנטלית פנימית של המציאות. אורגנואידים אינם מסוגלים לראות או לשמוע ואין להם קלט חושי. גם אם היינו מחברים אותם למצלמה ולמיקרופון, עדיין היה צורך לתרגם את המידע החזותי והקולי לצורה שתהיה מובנת לתאי מוח אלו שבצלוחית, וכיום תרגום כזה מעמיד אתגר טכני בלתי פתיר.

אורגנואידים אינם מוחות תפקודיים, אלא גושי רקמה המחקים את התפקוד המולקולרי והתאי של האיבר ברמת פירוט יוצאת דופן. הם דומים לפיסות רקמה שמוסרות במהלך ניתוחי מוח, ולא ליצורים בעלי מודעות. עם זאת, גידול אורגנואידים כן מעורר שאלות אתיות וחוקיות. כל האורגנואידים מיוצרים מתאים שנלקחו מאנשים בעלי זכויות חוקיות מסוימות. משום כך, מחקר במעבדה צריך לעמוד באותם תנאים חוקיים ואתיים כמו דגימות הנלקחות מחולים בכל ארץ מתועשת. החולים, כמובן, צריכים להסכים שתאיהם ישמשו למחקר. אותן דרישות חוקיות נכונות גם לגבי אורגנואידים. אבל גם כשמסבירים לתורמים בבהירות את היתרונות, הרעיון שתאיהם ייצרו מבנים דמויי מוח לא תמיד נוח להם.

מה הלאה?

היתרונות של שיטה תאית זו עולים על כל חיסרון אפשרי. אורגנואידים מוחיים הניחו את היסודות לביצוע ניסויים רפואיים ומחקרי רעילות ברקמה אנושית, ללא צורך בניסויים בבעלי חיים. עם זאת, לגרסה הנוכחית אין כלי דם. היעדר כלי דם אינו מעמיד קושי בשלבים המוקדמים של התפתחות האורגנואיד, אך עם הזמן תאים מתחילים למות מהיעדר חמצן וחומרי מזון. באופן תיאורטי, אפשר לספק לאורגנואידים כלי דם, אם בעזרת שיטות הדפסת תלת־ממד חדשות, ואם בגידולם מתאי גזע. ידוע שכלי דם גדלים אל תוך המוח, וייתכן שיהיה אפשר לחקות תהליך זה בתרביות תלת־ממדיות.

אתגר נוסף הוא להכין אורגנואידים, שבדומה למוח אמיתי, יהיו להם צירי כיוון קדמי-אחורי, למעלה-למטה וימין-שמאל. שלא כעובר אמיתי שיש לו צירי גוף מוגדרים היטב, לאורגנואידים אין צירי בטן-גב וראש-זנב. משום כך, הם מתפתחים באקראי, כך שחלקיהם פונים לכיוונים שונים. במוח המתפתח, מערכות מורכבות של העברת אותות מספקות למוח את תחושת הלמעלה לעומת למטה, ואותם כימיקלים עשויים בסופו של דבר לעשות כן גם בעבור אורגנואידים. שיטות ביוטכנולוגיות מודרניות יכולות לייצר תרביות רקמה המכילות את הכימיקלים הדרושים כדי לעודד גדילת תאים במהלך ההתפתחות. שיטות אלו עשויות בסופו של דבר לאפשר יצירת אורגנואידים עם מוח קדמי בצד אחד ומוח אחורי בצד הנגדי.

התחלנו כבר לקדם את החיפוש אחר דרכים להתגבר על מחסומים אלו. הגענו להישגים טכניים שעליהם יכולנו רק לחלום לפני כמה שנים. אורגנואידים כבר מתחילים לעזור ולהעמיק את הבנתנו לגבי מחלות והם מסייעים גם בפיתוח תרופות. היכולת לגדל חלקים של המוח ולעבוד עם רקמה חיה פתחה פרק חדש לגמרי במחקר הביולוגי, בכך שהיא סיפקה תרביות רקמה קרובות בהרבה למציאות, ולפעמים אף חלופה סבירה לשימוש בבעלי חיים לצורך מחקר.

טוב לדעת
הצמחה של מיני-מוחות כדי לגלות מה עושה אותנו אנושיים : הרצאה של החוקרת מדליין לנקסטר, שהשתתפה במחקרים המתוארים במאמר.

מאמר זה פורסם בעיתון Scientific American ותורגם ונערך בידי רשת אורט ישראל

לקריאה נוספת

 

0 תגובות