המערכה השנייה של הריפוי הגני

בקיצור

• התרגשות מוקדמת לגבי ניסויים בריפוי גני בשנות ה-90 עוררה ציפיות בלתי מציאותיות בדבר פוטנציאל השימוש בטכנולוגיה בבני אדם.
• אחרי כמה כישלונות טרגיים ייחדו החוקרים כמה שנים לשיפור הבנת הביולוגיה הבסיסית והטכניקות הכלולות בתחום.
• טיפולים חדשים ובטוחים יותר עומדים להיכנס לקליניקה. אירופה אישרה שימוש בריפוי גני ב-2012. ארצות הברית תלך בעקבותיה כנראה ב-2016.

תחום ריפוי הגני (gene therapy) יכול סוף-סוף לממש את התקוות שתלו בו: שימוש ניסיוני בתהליך הזה, שבו מחדירים גנים בריאים לכל מקום בגוף שבו הם דרושים, השיב בשש השנים האחרונות את הראייה ל-40 אנשים שסבלו מסוג מסוים של עיוורון תורשתי. רופאים קיבלו תוצאות חסרות תקדים בטיפוליהם ביותר מ-120 חולים בסוגים שונים של סרטן דם ומקצתם נשארו נקיים מסרטן שלוש שנים לאחר הטיפול. חוקרים השתמשו גם בריפוי גני כדי לאפשר לכמה חולי המופיליה, מחלת דימום-יתר העלולה להיות קטלנית, כדי להאריך את פרקי הזמן שבהן לא מתרחשות תקריות מסוכנות ובלי צורך במינון גבוה של תרופות לקרישת דם.

התוצאות החיוביות מרשימות אפילו יותר בהתחשב בהשבתתו של תחום הריפוי הגני לפני 15 שנה בעקבות מותו בלא עת של ג'סי גלסינגר, נער שסבל ממחלת עיכול נדירה. המערכת החיסונית של גלסינגר הגיבה על הטיפול הגני בהתקפת נגד חריפה ומפתיעה, שגרמה למותו של הנער. אז התברר שההצלחות המוקדמות של ריפוי גני בשנות ה-90 של המאה ה-20 עוררו ציפיות גבוהות ולא הגיוניות בקרב רופאים וחוקרים עד כדי ביטחון עצמי מופרז.

המקרה הזה ומכשולים אחרים כפו על המדענים לחשוב מחדש על כמה מגישותיהם, ולהיות מציאותיים יותר לגבי יְשִימות הריפוי הגני בטיפול בבני אדם במצבים שונים. החוקרים ריסנו את תקוותיהם וחזרו למחקר בסיסי. הם בחנו תופעות לוואי קטלניות אפשריות, כמו אלה שהופיעו אצל גלסינגר, ולמדו כיצד למנוע אותן. והם ייחדו יותר תשומת לב להסברת הסיכונים והיתרונות למתנדבים ולמשפחותיהם.

בעיני רבים, נקודת המפנה הייתה שש שנים אחר כך, כשרופאים טיפלו בקוֹרי הַאס, ילד בן שמונה שסבל מהפרעה ניוונית תורשתית בעיניים הגורמת לעיוורון. הריפוי הגני שבו השתמשו אִפשר לרשתית הפגומה בעינו השמאלית של האס לייצר חלבון שגופו אינו יכול לייצר בדרך אחרת. ארבעה ימים אחרי הטיפול ביקר קורי בגן החיות ונדהם כשראה בפעם הראשונה כדור פורח ואת השמש. כעבור שלוש שנים הוא טופל באותו האופן בעינו הימנית. כיום ראייתו של קורי השתפרה עד כדי כך שהוא מצטרף לסבו לציד תרנגולי הודו.

כיום ריפוי גני עדיין אינו זמין בבתי חולים ובמרפאות, אבל מצב זה עומד להשתנות בעשור הקרוב. באירופה אישרו ב-2012 ריפוי גני להפרעה נדירה המכונה "חסר משפחתי של האנזים ליפופרוטאין-ליפאז" שגורמת כאבים חריפים ביותר. בסוף 2013 הסירו המכונים האמריקניים לבריאות (NIH) כמה מן המעצורים הרגולטוריים שהסוכנות חושבת שאינם נחוצים עוד. בתעשייה צופים שארה"ב תאשר שימוש מסחרי בריפוי גני ב-2016. הריפוי הגני מתחיל סוף-סוף, אחרי העשור האבוד שלו, למלא את ייעודו כטיפול רפואי מהפכני.

שיברון לב

הכישלונות המוקדמים של ריפוי גני הבהירו כמה קשה לכונן דרך בטוחה ויעילה להעברת גנים לרקמת מטרה. לעתים קרובות מדי שיטות העברת הגנים הבטוחות ביותר אינן יעילות, וכמה מן השיטות היעילות ביותר התבררו כלא בטוחות דיין וגרמו לתגובה מוחצת של מערכת החיסון, כמו במקרה של גלסינגר, או להתפתחות לויקמיה.

כדי להבין מה מעורר את תופעות הלוואי האלה או ללמוד כיצד מפחיתים את הסיכון שהן יקרו התמקדו המדענים במערכת הנפוצה ביותר להעברת גנים לצורך ריפוי גני: הִנדוס נגיף שישמש כעין רובה הזרקה מיקרוסקופי.

בהתחלה מסירים החוקרים כמה מן הגנים של הנגיף עצמו כדי לפנות מקום לגנים הבריאים שהם רוצים להעביר לחולה. (צעד זה נועד גם למנוע מן הנגיף לשכפל את עצמו בתוך הגוף ובכך להגביר את הסיכון לתגובה חיסונית.) אחר כך מזריקים את הנגיף המהונדס לאדם, והנגיף מחדיר את הגנים לתאים מסוימים, על פי מינו.

כשגלסינגר התנדב לניסוי קליני, מערכת העברת הגנים הנפוצה הייתה אַדֶנוֹ-וירוס, נגיף שבמצבו הטבעי יכול לגרום לזיהומים קלים בדרכי הנשימה העליונות של בני אדם. מדענים באוניברסיטת פנסילבניה קבעו אז שלהזרקת הנגיף לכבד, שבו מצויים התאים המייצרים באופן נורמלי את האנזים החסר אצל גלסינגר, היה הסיכוי הגבוה ביותר להצלחה. הם החדירו העתק פעיל של הגן המקודד את האנזים לתוך אדנו-וירוס שחלק מן הגנים שלו עצמו הוסרו והזריקו טריליון נגיפים, שכל אחד מהם נושא את המטען המיועד, היישר לכבד.

אבל כמה מן הנגיפים עשו עיקוף טרגי בגופו של גלסינגר. הם נכנסו לכבד כמתוכנן, אבל הדביקו גם מספר עצום של מַקרופאגים, תאים גדולים ונודדים המשמשים זקיפים של מערכת החיסון, ושל תאים דֶנדריטיים, המודיעים על פלישה. מערכת החיסון הגיבה בהשמדת כל התאים המודבקים, תהליך אלים שבסופו של דבר הרס את גופו של גלסינגר מן הפנים אל החוץ.

התגובה הפראית של מערכת החיסון הפתיעה את החוקרים. לאיש מ-17 המתנדבים שקיבלו טיפול כזה לאותה הפרעה לא היו תופעות לוואי חמורות כאלה. חוקרים ידעו שאדנו-וירוס יכול לעורר תגובה חיסונית, אבל הם לא שיערו כמה נפיצה היא עלולה להיות, שכן עד אז הם לא חזו בתגובה כזאת, חוץ ממותו של קוף באחד המחקרים שבו השתמשו בנגיפים שהונדסו באופן מעט שונה. "בני אדם רבגוניים הרבה יותר ממושבות של בעלי חיים," אומר ג'יימס וילסון מאוניברסיטת פנסילבניה, שפיתח את מערכת העברת הגנים ששימשה את החוקרים בניסוי הקליני שבו השתתף גלסינגר. "מה שראינו בניסוי היה שבפרט אחד מתוך 18 הייתה תגובה מוגזמת של מאכסן." בדיעבד נראה שהיה נכון להזריק פחות נגיפים הנושאים את הגן לגופו, מיליארדים במקום טריליון. ביקורת נוספת שהופנתה כלפי החוקרים הייתה שלא יידעו את גלסינגר ומשפחתו על מות הקוף כדי שיחליטו בעצמם אם זה היה אירוע שאינו קשור לניסוי.

מותו של גלסינגר לא היה האירוע הטרגי היחיד בריפוי הגני. טיפול בהפרעה אחרת, כשל חיסוני משולב חמור (SCID-X1), גרם מיד אחר כך לחמישה מתוך 20 ילדים לחלות בלויקמיה, שאף הביאה לידי מותו של אחד מהם. שוב התברר שהאשם היה במערכת העברת הגנים. במקרה זה רובה ההזרקה המיקרוסקופי היה רטרו-וירוס, סוג של נגיף שמחדיר את המטען הגנטי היישר לדנ"א של התא. ואולם, מקום החדרת הגן המרפא לדנ"א אקראי במידה כלשהי, ולעתים קורה שהרטרו-וירוס מחדיר את המטען לתוך אונקוגן, גן שבנסיבות מסוימות עלול לגרום לסרטן.

חשיבה מחדש

כשידעו החוקרים על נטייתו של אדנו-וירוס לעורר תגובות חיסוניות קטלניות ועל נטייתו של רטרו-וירוס לעורר סרטן, הם החלו לבחון אם נגיפים אחרים מקנים תוצאות טובות יותר. עד מהרה הם התמקדו בשני מועמדים נפוצים מתאימים. הראשונה במערכות העברת הגנים החדשות מתבססת על נגיף הקשור לנגיף האדנו (AAV) שאינו גורם מחלות לבני אדם (אף שרובנו נדבקים בו לפחות פעם אחת). מאחר שהנגיף כה נפוץ אין זה סביר שהוא מעורר תגובות חיסוניות קיצוניות. לנגיף זה יש עוד תכונה שעוזרת לצמצם את תופעות הלוואי: הוא זמין בכמה צורות (סֶרוֹטיפים) וכל אחת מהן מעדיפה סוגים מסוימים של תאים או רקמות. לדוגמה, AAV2 פועל היטב בעין, AAV8 מעדיף את הכבד, וAAV9- נכנס לתוך רקמות הלב והמוח. חוקרים יכולים לבחור את ה-AAV הטוב ביותר לאיבר מסוים בגוף, ובכך להפחית את מספר הנגיפים המוזרקים ולצמצם את הסיכון לתגובה חיסונית חריפה או לתוצאות בלתי רצויות אחרות. נוסף על כך, AAV פורק את המטען הגנטי מחוץ לכרומוזומים, ולכן אינו יכול לגרום סרטן באופן אקראי באמצעות הפרעה לאונקוגן.

הניסוי הקליני הראשון ב-AAV נעשה ב-1996 בטיפול בציסטיק פיברוזיס. מאז זוהו 11 סרוטיפים של הנגיף, וחלקים שלהם עורבבו והותאמו להִנדוס של מאות כלי שילוח שנראים בטוחים ובררניים. כעת נערכים מחקרים על ריפוי גני באמצעות AAV של כמה מחלות הפוגעות במוח, בהן פרקינסון ואלצהיימר, וכן של המופיליה, ניוון שרירים, כשל לבבי ועיוורון.

מערכת העברת הגנים השנייה מתבססת במפתיע על גרסה של HIV, הנגיף הגורם לאיידס, שמקצת הגנים שלו סולקו. אם מתעלמים מתדמית הרוצח של HIV, יתרונותיו בריפוי גני הולכים ומתגלים. HIV שייך למשפחה מסוימת של רטרו-וירוסים, הקרויה לֶנטי-וירוסים, המסוגלת להתחמק ממערכת החיסון, תכונה הכרחית לרטרו-וירוסים, שבדרך כלל אינה מטרידה אונקוגנים.

אחרי שמרחיקים את הגנים שעושים את HIV קטלני, נותרת מעטפת נגיפית "בעלת קיבול גדול," אומר סטיוארט ניילור, לשעבר מדען ראשי בכיר בחברת "אוקספורד ביומדיקה" באנגליה, המתמחה בתרופות מבוססות גנים למחלות עיניים. שלא כמו AAV שהוא נגיף קטן, ה-HIV "גדול דיו לשאת גנים רבים או גן אחד גדול," הוא אומר. "הוא אינו רעיל ואינו יוצר תגובת נגד חיסונית." לנטי-וירוסים מהונדסים משמשים עכשיו כלים בכמה ניסויים קליניים, ובכלל זה בטיפול באדרֶנו-לויקו-דיסטרופיה (ALD), המחלה הקטלנית המתוארת בסרט "השֶמן של לורנצו" מ-1992. כמה מן הילדים שקיבלו את הטיפול כבר הבריאו דיים כדי לחזור לבית הספר.

אף שהשימוש ב-AAV וב-HIV בניסויים קליניים מתרחב, החוקרים גם מכוונים מחדש ומשנים את מערכות העברת הגנים הישנות כדי שיהיה אפשר להשתמש בהן בנסיבות מסוימות. לדוגמה, מדענים מפתחים רטרו-וירוסים שאינם HIV שינטרלו את עצמם לפני שיגרמו לויקמיה.

אפילו אדנו-וירוס, הנגיף שגרם למותו של גלסינגר, משמש עדיין בניסויים קליניים לריפוי גני. החוקרים הגבילו את השימוש בו לאזורי גוף שאינם צפויים לעורר תגובה חיסונית. אחד מן השימושים המבטיחים הוא הטיפול ב"פה יבש" של חולים שעוברים הקרנות בגלל סרטן בראש או בצוואר. הקרינה פוגעת בבלוטות הרוק, המצויות ממש מתחת לפני השטח של חלקה הפנימי של הלחי.

חוקרים ב-NIH עורכים ניסוי קליני קטן שכולל החדרה לבלוטות של גן המקודד חלבון המשמש כתעלה לכניסת מים. מאחר שהבלוטות קטנות ותחומות, ובניסוי משתמשים במספר נגיפים קטן פי 1,000 ממספר הנגיפים שבהם השתמשו בטיפול בגלסינגר, הסיכוי שתתרחש תגובה חיסונית מוגזמת פחות במידה ניכרת. נוסף על כך, נגיפים שאינם חודרים לתאי המטרה יגיעו לרוק של החולים, ומשם הם יסולקו באמצעות בליעה או יריקה, ולכן קטן הסיכוי "להרגיז" את מערכת החיסון. שישה מתוך 11 אנשים שקיבלו את הטיפול מאז 2006 מייצרים הרבה יותר רוק. רופא השיניים והביוכימאי ברוס באום, שהוביל את המחקר בטרם פרש, מכנה את התוצאות "מעודדות למדי."

מטרות חדשות

מעודדים מן ההצלחות, עברו חוקרים רפואיים מטיפול במחלות תורשתיות לניסיונות לתקן נזקים גנטיים שקורים באופן טבעי עם הזמן. מדענים באוניברסיטת פנסילבניה, לדוגמה, משתמשים בריפוי גני לטיפול בסרטן דם שנפוץ בתקופת הילדות: לויקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL).

כ-80% מן הילדים החולים ב-ALL מגיבים לכימותרפיה. חוקרים מנסים עתה לפנות לריפוי גני כדי לעודד את תאי מערכת החיסון של הילדים שאינם מגיבים לטיפול, למצוא ולהרוס את תאי הסרטן המרדניים.

הגישה הניסיונית מסובכת במיוחד ומבוססת על טכנולוגיה שכוללת הכלאה או כימרה של אנטיגן קולטן (CAR). כמו הכימרה במיתולוגיה היוונית העשויה מבעלי חיים שונים, כימרה של אנטיגן קולטן מורכבת משתי מולקולות של מערכת החיסון שבאופן רגיל אינן מחוברות. הכימרה מבוטאת בתאי T של המטופל ומאפשרת להם לזהות חלבונים המצויים על תאי לויקמיה בכמות גדולה מבתאים רגילים. תאי ה-T המהונדסים, החמושים בכימרה, מוחזרים לתוך גוף המטופל והורסים את תאי הסרטן. המטופלים הניסיוניים הראשונים היו מבוגרים שלקו בלויקמיה כרונית,,והם הגיבו היטב לטיפול. הניסוי הבא נעשה בילדה, ותוצאותיו עלו על חלומותיהם הפרועים ביותר של החוקרים.

אמילי וייטהד הייתה בת חמש במאי 2010, כשאובחנה כחולת לויקמיה. שתי סדרות של טיפולים כימותרפיים לא הועילו, ובאביב 2012 היא עברה סדרה שלישית. "היא קיבלה מנת כימותרפיה שהייתה הורגת מבוגר, אבל עדיין סבלה מגרורות בכליות, בכבד ובטחול," אומר ברוס לוין, אחד הרופאים שטיפלו בה. הילדה הייתה על סף המוות.

הרופאים לקחו דגימה מדמה ובודדו כמה תאי T. לתאים הזריקו לנטי-וירוס שנשא את הגנים המתאימים. אחרי התחלה קשה שבה, למרבה המזל, הגיבה וייטהד לטיפול השתפר מצבה במהירות. שלושה שבועות אחרי הטיפול נשאו רבע מתאי T במח העצם שלה את התיקון הגנטי. תאי T שלה התבייתו על תאי הסרטן, שעד מהרה נעלמו. "באפריל היא הייתה קירחת," נזכר לוין, "ובאוגוסט הלכה ליומה הראשון בכיתה ב'."

אף שהתאים המהונדסים כנראה לא יישארו לעד, ולכשייעלמו יוכלו הרופאים לחזור על התהליך, הילדה היפהפייה בעלת השיער החום הפרוע נקייה מסרטן כבר שנתיים. והיא לא לבד. בשלהי 2013 דיווחו כמה קבוצות של חוקרים שהשתמשו בטכניקת CAR לטיפול ביותר מ-120 חולים שחלו בלויקמיה מן הסוג שהיה לווייטהד ובשלושה סוגים אחרים של סרטן דם. בחמישה מבוגרים וב-22 מתוך 29 ילדים הייתה נסיגה של המחלה וכיום הם נקיים מסרטן.

אל המרפאה

עכשיו, כשבידיהם מערכות העברת גנים נגיפיות בטוחות, עומדים המומחים לריפוי גני להתמודד עם האתגר הגדול ביותר שכל תרופה חדשה מתמודדת אתו: לקבל אישור של מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA). שלב מרתיע זה כרוך בניסויים קליניים שלב III, שנמשכים שנה עד חמש שנים (הזמנים משתנים במידה רבה) ואמורים לאמוד את יעילות הריפוי בקבוצות גדולות יותר של חולים מתנדבים. בשלהי 2013 הגיעו לשלב III כ-5% מכ-2,000 ניסויים קליניים בריפוי גני. אחד מאלה שהגיעו קרוב ביותר למטרה הוא הטיפול במחלה ניוונית תורשתית בעיניים (LCA), המחלה שגזלה מן הילד האס את ראייתו. עד עתה החדירו את הגנים המתַקנים לעיניהם של כמה עשרות חולים, וכל המטופלים יכולים עכשיו ליהנות מזיוו של העולם.

סין היא הראשונה שאישרה, ב-2004, טיפול בריפוי גני בסרטן הראש והצוואר. ב-2012 אישרה אירופה שימוש בתרופה גְליבֶּרָה לטיפול בריפוי גני בחסר משפחתי של האנזים ליפופרוטאין-ליפאז. עותקים פעילים של הגן המוטנטי ארוזים ב-AAV מוזרקים לשרירי הרגל. החברה ההולנדית UniQure מנהלת משא ומתן ראשוני עם ה-FDA בעניין אישור התרופה בארצות הברית. מכשול אפשרי אחד בדרך הוא המחיר של מנת ריפוי אחת: 1.6 מיליון דולר. אך המחיר עשוי לרדת בעקבות פיתוח הליכים יעילים יותר.

כמו בטכנולוגיות רפואיות רבות, הדרך להשגת ריפוי גני מוצלח, הנמשכת כבר כמה עשורים, הייתה ועודנה מלאת חתחתים ורחוקה מסיום. ואולם, ככל שיצטברו סיפורי הצלחה כמו אלה של קורי האס ושל אמילי וייטהד, הריפוי הגני יהיה לטיפול מקובל בחלק מן המחלות ולאפשרות טיפול מבטיחה למחלות אחרות.