במשך שנים חשבו שמערכת החיסון מנותקת מהמוח, אך כעת כבר ברור – היא מעורבת מאוד בתפקודו

בקיצור

  • שנים רבות רווחה הדעה שהמוח ומערכת החיסון אינם מקיימים קשרי גומלין ביניהם אצל אנשים בריאים.
  • עם זאת, בשנים האחרונות חוקרים צברו שלל ראיות המעידות ששתי המערכות קשורות באופן הדוק.
  • נותר למדענים עוד רבות לגלות בתחום החדש הזה של נוירו-אימונולוגיה, אך ממצאיהם יכולים להוביל לתובנות חדשות ולפיתוח טיפולים לכמה וכמה מחלות שפוגעות במוח.

במשך עשורים רבים לימדו ספרי האנטומיה ששתי המערכות המורכבות ביותר בגוף – המוח ומערכת החיסון – מתקיימות באופן כמעט לגמרי נפרד זו מזו. לפי כל מה שהיה ידוע, המוח מתמקד בעסקי הפעלת הגוף, ומערכת החיסון בהגנה עליו. אצל אנשים בריאים הצמד לא נפגש לעולם. רק במחלות מסוימות או במקרי טראומה יחדרו למוח תאים ממערכת החיסון, וכאשר יעשו זאת מטרתם תהיה לתקוף.

אך גל של ממצאים חדשים בשנים האחרונות חולל מהפכה באופן שבו המדע מבין את שתי המערכות. ראיות חדשות מגלות שהמוח ומערכת החיסון נמצאים במגע שוטף, בחולי ובבריאות גם יחד. לדוגמה, מערכת החיסון יכולה לעזור לתמוך במוח פגוע. היא ממלאת גם תפקיד בהתמודדות של המוח עם מצבי לחץ (עקה) ותורמת לתפקודים חיוניים של המוח כמו למידה והתנהגות חברתית.

כמו כן מערכת החיסון עשויה להיחשב מעין איבר בקרה שמזהה מיקרואורגניזמים בתוך הגוף ובסביבתו ומיידע את המוח עליהם, בדיוק כפי שעינינו מעבירות מידע ראייתי ואוזנינו משדרות אותות שמיעתיים. במילים אחרות, לא רק שהמוח ומערכת החיסון קשורים זה לזו הרבה יותר מכפי שחשבנו בעבר – הם שזורים יחד.

מדענים נמצאים עדיין רק בשלבים המוקדמים של חקר התחום המתפתח הזה של נוירו-אימונולוגיה – הקשרים בין מערכת החיסון והמוח. אך כבר עתה מסתמן שתגובת המוח למידע חיסוני והדרך שבה המידע הזה שולט על הרשתות במוח ומשפיע עליהן, עשויות למלא תפקיד מכריע בהבנת מחלות עצביות רבות – החל באוטיזם וכלה באלצהיימר – וכן בפיתוח טיפולים חדשים עבורן. ניסיונות קודמים לטפל בהן העלו בדרך כלל חרס משום שרוב התרופות מתקשות לחדור למוח. ממצאים מתחום הנוירו-אימונולוגיה מעלים את האפשרות המפתה שיהיה יעיל יותר להתמקד במערכת החיסון.

דעה רווחת

כדי להבין את חשיבות הגילויים האלו עלינו לדעת יותר איך בנויים ופועלים המוח ומערכת החיסון. המוח הוא מחשב-העל שלנו והמפקח הראשי. בעזרת חוט השדרה וכמה עצבי גולגולת, שמרכיבים יחד את מערכת העצבים המרכזית, הוא שולט על כל תפקודי הגוף. בהתחשב בטווח האחריות הרחב של המוח, אין פלא שמדובר באיבר מורכב להפליא. יחידות התפקוד הבסיסיות שלו הן תאי עצב (נוירונים), שמאכלסים בערך מחצית מהמוח. מוח אנושי מכיל בערך מאה מיליארד תאי עצב שקשורים זה לזה בכמאה טריליון קשרים שנקראים סינפסות. תאי העצב, יחד עם כמה סוגים של תאים אחרים שנקראים גְלִיָה (Glia), מרכיבים את הפרנכימה (Parenchyma) של המוח, שהיא הרקמה התפקודית האחראית על עיבוד מידע. שחקנים מרכזיים אחרים כוללים תאי סטרומה (Stromal cells), שתומכים פיזית ברקמות הפרנכימה, ותאי האנדותל של כלי הדם שמזינים את המוח ויוצרים את מחסום הדם-מוח, שמגביל את מעברם של חומרים אל המוח משאר חלקי הגוף.

איור: Science Photo Library

למערכת החיסון, מצידה, יש שני מרכיבים מרכזיים, חיסון מולד וחיסון נרכש. חיסון מולד הוא המרכיב הפרימיטיבי יותר, שהתפתח לפני מיליארד שנה בתאים הראשונים שזיהו אויבים וקטלו אותם במהירות וללא דיוק רב. זהו קו ההגנה הראשון של הגוף נגד פולשים, שכולל מחסומים פיזיים וכימיים ותאים שהורגים את האויבים. חיסון מולד מתחיל את התגובה הדלקתית, שבה תאי דם לבנים נוהרים למוקד הזיהום ומפרישים חלבונים שגורמים חום ונפיחות שמרתקים פתוגנים ומחסלים אותם.

החיסון הנרכש, שהתפתח מאוחר יותר, מורכב ברובו מתאים הקרויים לימפוציטים מסוג טי ולימפוציטים מסוג בי, שמזהים אויב (פתוגן) ספציפי ומגיבים בהתקפה ממוקדת ומותאמת אליו. בעולם מושלם, כל תאי החיסון הנרכשים יפעלו רק נגד אויבים חיצוניים ולא יגעו בחלבונים או בתאים של הגוף עצמו. אך אצל אחוז אחד מהאוכלוסייה, החיסון הנרכש יוצא משליטה ותוקף תאים ברקמות של האדם עצמו. התוצאה היא מחלות אוטואימוניות, כגון טרשת נפוצה, דלקת פרקים, סוגים מסוימים של סוכרת ועוד. ועדיין, למערכת יש שיעור הצלחה מרשים, ואצל 99 אחוז מהאנשים היא מתמקדת אך ורק בתקיפת פולשים זרים.

שנים רבות חשבו חוקרים שמערכת החיסון פשוט מבחינה בין המרכיבים העצמיים של האורגניזם לבין הזרים. אך בסופו של דבר צצו תיאוריות מורכבות יותר. בשנות ה-90 העלתה פולי מטזינגר (Matzinger) מהמכון הלאומי לאלרגיה ומחלות מידבקות בארצות הברית את ההשערה שמערכת החיסון מזהה לא רק פולשים זרים אלא גם פגיעה ברקמות. הרעיון הזה זכה מאוחר יותר לחיזוק כשזוהו מולקולות שמשוחררות מרקמות פצועות, נגועות או פגועות בצורה אחרת. המולקולות הללו מושכות את תשומת לבם של תאי חיסון, וכך מניעות שרשרת אירועים שמובילה להפעלת מערכת החיסון, גיוס תאי חיסון לאתר הפגיעה וסילוק הפולש או הפציעה שגרמו להתרעה (או לפחות ניסיון לסילוקם). בנוסף, ניסויים חשפו שדיכוי של החיסון הנרכש מאיץ את ההתפתחות והגדילה של גידולים ומאט את תהליך ההחלמה ברקמות פגועות.

ממצאים כאלה מראים שמערכת החיסון – שפעם התייחסו אליה כמעין לייזר ממוקד שמגן על הגוף מפני פולשים זרים – למעשה נהנית מטווח פעולה הרבה יותר רחב: ויסות הרקמות של הגוף כדי לעזור להן לשמור על איזון מול פגיעות שונות, ממקור חיצוני או פנימי גם יחד.

אך עד לאחרונה, מדענים היו די בטוחים שתחום הפעולה הזה לא כולל את המוח. כבר בשנות ה-20 הבחינו חוקרים שאף על פי שבמוח בריא שוכנים תאי חיסון בשם מיקרוגלִיה הכפופים למערכת העצבים המרכזית, תאי חיסון ממקומות אחרים בגוף (תאי חיסון היקפיים) לא יימצאו שם בדרך כלל. מחסום הדם-מוח מונע מהם להיכנס.

בשנות ה-40 הראה הביולוג פיטר מדאוואר (Medawar), שזכה בפרס נובל על מחקרו, שתהליך הדחייה של רקמה זרה שהושתלה במוח איטי יותר מהדחייה של שתלים במקומות אחרים בגוף. לטענת מדאוואר, המוח הוא איבר "מיוחס מבחינה חיסונית", שאטום בפני מערכת החיסון. עם זאת, תאי חיסון היקפיים מופיעים בפרנכימה ובחוט השדרה אצל חולים שסובלים מדלקות או פגיעות מוחיות. מחקרים על עכברים מראים שהתאים האלה גורמים לשיתוק מחליש שקשור למחלה. בהתבסס על ממצאים כאלה הציעו מדענים את האפשרות שהמוח ומערכת החיסון פועלים לגמרי בנפרד, פרט למקרים של פגיעות מהותיות שמאפשרים לתאי חיסון להיכנס למערכת העצבים המרכזית ולהכריז מלחמה על תאי העצב.

(לא ברור בדיוק איך תאי החיסון פורצים את מחסום הדם-מוח במקרים כאלה. אך ייתכן שהמחסום מופעל במהלך מחלות מוח בדרכים שמאפשרות לתאי חיסון לחצות אותו. במחקר חלוצי שפורסם ב-1992 מצאו לורנס סטיינמן (Steinman) מאוניברסיטת סטנפורד ועמיתיו שאצל עכברים שסובלים ממצב דומה לטרשת נפוצה, תאי חיסון היקפיים מייצרים חלבון בשם אינטגרין α4β1, שמאפשר להם לחדור את המחסום. תרופה בשם טיסברי (Tysabri), שמונעת את האינטרקציה בין האינטגרין לתאי האנדותל, היא כיום אחד מהטיפולים היעילים ביותר לחולי טרשת נפוצה).

במשך עשורים רבים שלטה התיאוריה שלפיה מערכת החיסון והמוח בעלי חיים נפרדים, אך גם אז היו מי שפקפקו. חלק תהו על כך שאם מערכת החיסון היא כוח הלחימה המרכזי של הגוף נגד פולשים, מדוע המוח יוותר על גישה חופשית למערכת הגנה כזאת. תומכי התיאוריה השיבו שמחסום הדם-מוח מונע את כניסת רוב החומרים המזיקים למוח, כך שאין לו כל צורך בעזרת מערכת החיסון, במיוחד אם היא תחולל בו בעיות – למשל בדמות תקיפה של תאי עצב. הספקנים ציינו שעדיין יש נגיפים מסוימים, וכן חיידקים וטפילים, שמסוגלים לחדור למוח. ומערכת החיסון לא מתעלמת מהפשעים הללו, אלא מגיבה ואצה רצה למוח כדי לטפל בפולש. ייתכן שהפתוגנים נדירים לא בזכות הסינון היעיל שלהם במחסום הדם-מוח, אלא מפני שמערכת החיסון מצטיינת בלחימה נגדם. ואכן מחקרים הראו שחולים מדוכאי חיסון סובלים מסיבוכים שמשפיעים לא פעם על מערכת העצבים המרכזית.

לכתוב את ספרי הלימוד מחדש

בסופו של דבר טיעונים כאלה, כמו גם ההערכה הגוברת כלפי תפקידה של מערכת החיסון בתמיכה ברקמות גוף פגועות, שכנעו את החוקרים לבחון מחדש את תפקידה במערכת העצבים המרכזית. כשבחנו לעומק את מערכת העצבים המרכזית של חולדות ועכברים עם פגיעות בחוט השדרה, מצאו שהיא מוצפת בתאי חיסון שהסתננו פנימה. בניסויים שנעשו בסוף שנות ה-90 הראתה מיכל שוורץ ממכון ויצמן למדע שכאשר סילקו את תאי החיסון ממקום פגיעה במערכת העצבים המרכזית, הנזק העצבי החמיר ואיתו הידרדר תפקוד המוח, בעוד שחיזוק התגובה החיסונית שיפר את הישרדות תאי העצב.

הקשר בין המוח למערכת החיסון
במשך שנים האמינו שמוח בריא אינו משמש יעד לפעולתה של מערכת החיסון. אף על פי שיש למוח תאי חיסון מקומיים בשם מיקרוגלִיה, תאי החיסון ממקומות אחרים בגוף לא נמצאים בו במצב רגיל. מחסום הדם-מוח מונע את כניסת תאי החיסון ההיקפיים הללו. אך ממצאים חדשים מראים שמערכת החיסון בכל זאת פעילה מאוד במוח בריא וחיונית לתפקודו.

איורים: דיוויד צ'יני (Cheney)

מחסום דם-מוח
כלי הדם שמעבירים אספקה למוח מורכבים מתאי אנדותל. התאים הללו ארוזים בצפיפות כדי ליצור מחסום שימנע את מעברם של חומרים רבים, כולל תאי חיסון היקפיים, אל הפרנכימה. תאים בשם אסטרוציטים ומבנה שנקרא ממברנה בזאלית מחזקים את המחסום.

מחקרים מאוחרים יותר שניהלו סטנלי אפל (Appel) מבית החולים המתודיסטי ביוסטון ומתיו בלורטון-ג'ונס (Blurton-Jones) מאוניברסיטת קליפורניה מצאו שמחלת ניוון השרירים ALS ומחלת אלצהיימר מתפתחות בצורה מהירה יותר וקשה יותר אצל עכברים מהונדסים גנטית שאין להם מערכת חיסון נרכשת, בהשוואה לעכברים רגילים. שִחזור החיסון הנרכש האט את התקדמות המחלות. הממצאים האלה מעידים שתאי חיסון עוזרים לתאי עצב, ולא רק פוגעים בהם, כפי שהניחו קודם.

במבט ראשון אין היגיון בהתערבות של מערכת החיסון לשם הגנה על מערכת העצבים המרכזית הפגועה. כשמערכת העצבים המרכזית סובלת מטראומה, מערכת החיסון מפעילה תגובה דלקתית, שמביאה לשחרור חומרים רעילים להשמדת הפולשים ובחלק מהמקרים כדי לסלק תאים פגועים, וכך משיבה את האיזון. אולם התגובה הדלקתית היא כלי קהה, שפוגע גם בחבר'ה הטובים לצד הרעים. ברקמות אחרות אפשר לסבול נזק משני כזה משום שהרקמות מתחדשות בקלות. אך הרקמה של מערכת העצבים המרכזית כמעט שאינה יכולה לגדול מחדש, כך שנזק שתיצור התגובה החיסונית יישאר לרוב לצמיתות. אם לוקחים בחשבון את פוטנציאל ההרס שהפעילות החיסונית עלולה לזרוע במוח, מחיר ההתערבות עלול לעיתים קרובות לעלות על יתרונותיה. אבל אולי התגובה החיסונית שרואים אחרי פגיעה במערכת העצבים המרכזית היא למעשה הרחבה של התגובה החיסונית שעוזרת לתפקוד המוח באופן שגרתי.

מחקרים עדכניים תומכים ברעיון הזה. שיתוף הפעולה שלי עם חגית כהן מאוניברסיטת בן גוריון ושוורץ חשף שעכברים שחווים גירוי מלחיץ, כמו חשיפה לריח של טורפיהם הטבעיים, מפתחים תגובת לחץ מיידית – ובמקרה הזה, מתחבאים במבוך במקום לצאת ולחקור אותו. ב-90 אחוזים מהמקרים, תגובת הלחץ נעלמת תוך שעות ספורות או כמה ימים לכל היותר. אך אצל עשרת האחוזים הנותרים התגובה יכולה להימשך אפילו שבועות. לפיכך עכברים בקבוצה האחרונה משמשים לבדיקת הפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD). באופן מעניין, כשמשווים עכברים חסרי חיסון נרכש לעכברים בעלי מערכת חיסון רגילה, שיעור ה-PTSD אצלם עולה פי כמה. הממצאים האלה מספקים ראיה ראשונה לכך שמערכת החיסון תומכת במוח לא רק בשעת דלקות ופגיעות, אלא גם במצבי דחק נפשי. יתר על כן, יש סימנים לכך שמערכת החיסון קשורה ל-PTSD גם אצל בני אדם.

עקיפת המחסום
עד לאחרונה סברו חוקרים שקרום המוח נועד בעיקר לשאת את נוזל המוח והשדרה שבו המוח צף (תמונה א'). ממצאים חדשים מראים שהסיפור הזה אינו שלם (תמונה ב'). מתברר שקרום המוח מכיל כלי לימפה שמסלקים רעלנים ופסולת נוספת מהפרכימה ומסוגלים להעביר למערכת החיסון מידע על דלקות במוח. קרום המוח גם מאחסן מגוון תאי חיסון היקפיים שיכולים לתקשר עם המוח באמצעות חלבונים הקרויים ציטוקינים. נוזל המוח והשדרה נכנס מקרום המוח לפרנכימה דרך מרווחים סביב כלי הדם המזינים את המוח וכך מעבירים ציטוקינים מתאי החיסון ההיקפיים לעומק המוח כדי להשפיע על התנהגות תאי העצב.