האם ריפוי גני יוכל לרפא מחלות לב?

• ללב יש יכולת לגדל כלי דם חלופיים כשהוא מצוי במצוקה. מערכת זו של כלי דם מקבילניים, כפי שהם קרויים, יכולה להיות ההבדל בין חיים למוות במקרה של התקף לב, שכן היא פותחת נתיבים חדשים להזרמת הדם לאזורים שניזוקו בשריר הלב.
• מסיבות שעדיין אינן ברורות די הצורך, מרבית חולי הלב אינם מסוגלים לפתח מערכת דם מקבילנית יעילה דיה.
• אנשי מחקר בוחנים ריפוי גני וריפוי תאי כאמצעי לעידוד ההיווצרות של כלי דם חדשים בלב. אם יוכתרו ניסויים אלה בהצלחה, הטיפולים החדשניים יוכלו להקל על רבים הסובלים מתעוקת לב ואף למנוע התקפי לב.

לב האדם פועם ללא הרף, יותר מ-100,000 פעמים ביממה, שבמהלכה הוא מזרים כ-7,500 ליטרים של דם עשיר בחמצן דרך אבי העורקים לכל חלקי הגוף. כ5%- מן הדם המוזרם מגיע לשני כלי דם ראשיים, העורקים הכליליים, המנתבים אותו לרשת מסועפת של כלי דם קטנים יותר ויותר המזינים בתורם כל אחד ואחד מסיבי שריר הלב.

לעתים גורם כלשהו, כגון קְרִישׁ דם או הצטברות של חומר שומני (רובד טָרַשְׁתִּי) על דופנות העורקים, חוסם את זרימת הדם במקום אחד או יותר לאורך העורקים הכליליים. במקרים כאלה, החסימה מונעת מעבר חמצן וחומרי מזון לתאי הלב הסמוכים. ללא חידוש מהיר של זרימת הדם, החלק הרעב לחמצן של שריר הלב גווע והתוצאה היא התקף לב. ככל שהיקף הנזק נרחב יותר, הפגיעה בתפקוד הלב חמורה יותר ובמקרים קיצוניים, הלב אף עלול להפסיק לתפקד לגמרי, ומשמעות הדבר היא מוות.

מאחר שמחסור בחמצן אינו גורם למוות מידי של תאי שריר הלב, הרופאים יכולים עדיין לשמר חלק ניכר מן התאים אם מבהילים את החולה לבית החולים ללא דיחוי, לפני שנגרם לו נזק בלתי הפיך. בין השאר, הרופאים יכולים לפתוח עורקים שהוצרו [ונחסמו למעבר הדם] באמצעות החדרת תּוֹמְכָן (סטנט) לעורק החסום או בניתוח מעקפים, המאפשר עקיפה של החלק החסום בעורק. ההליכים הרפואיים האלה משמשים גם כדי לנסות ולמנוע מראש התקפי לב וכן כדי להקל את הכאב (תְּעוּקַת לב) הנלווה לעתים קרובות להצרה חמורה של העורקים, אך אין הם משיגים תמיד את מטרתם ובמקרים מסוימים הם אף גורמים לבעיות חדשות.

למעשה, ללב יש דרכים משלו להתמודד עם חסימות בעורקים הכליליים. הלב יכול ליצור נתיבים חדשים, הקרויים  – כלי דם מַקְבִּילָנִיים, המנתבים מחדש את זרימת הדם ומזרימים דם מכמה כיוונים חדשים לאזורים בשריר הלב הסובלים ממחסור בחמצן. כלי דם מקבילניים מצויים בגוף האדם מלידה, אך בדרך כלל הם אינם מעבירים דם. כלי הדם אלה גדלים ונכנסים לפעולה, ואף יכולים להיווצר מחדש, רק בעקבות חסימה או היצרות חמורה של העורקים הכליליים. ואולם, הדבר קורה רק כמה שבועות לאחר שאירעה חסימה. כשמערכת כלי הדם המקבילניים מפותחת דיה, הזרמת הדם דרכה עשויה להספיק להזנת רקמות הלב אף במקרה של חסימה מוחלטת של כלי דם. אך לעתים קרובות מדי, מערכת הדם המקבילנית הטבעית אינה יכולה לעמוד במשימה.

הלב מסוגל להצמיח כלי דם המסוגלים להזרים דם בנתיבים עוקפים לאחר התקף לב. ואולם, לא אצל כל החולים התהליך מתרחש ביעילות. מומחים מנסים למצוא דרכים להמריץ את התהליך.
(איור: הארי קמפבל)

זה שני עשורים מנסים אנשי מחקר, ובהם כותב שורות אלה, למצוא דרכים לדרבן את הלב ליצור כלי דם מקבילניים שיוכלו להזרים דם בכמות מספקת לסיבי שריר הלב כשאין הם מקבלים די חמצן. באופן הזה, אנחנו מקווים להקל את הכאב המעיק על מטופלים הסובלים מטרשת עורקים וכן למנוע התקפי לב במקרים שבהם אין אפשרות להיעזר בהחדרת תומכנים או בניתוח מעקפים. עד עתה מאמצינו, שכללו בין השאר, הזרקת חלבונים, גנים ותאים ללב, לא הניבו תרופה יעילה דיה שבכוחה יהיה לסייע למרבית הסובלים מהיצרות חמורה של העורקים. עם זאת, במהלך השנים האחרונות שוכללו ההליכים האלה באופן דרמטי במסגרת ניסויים שעורכים אנשי מחקר באקדמיה ובמעבדות של תעשיית התרופות. כמה מן ההליכים האלה משמשים כיום בניסויים קליניים בבני אדם, והשלמתם צפויה כבר בעתיד הקרוב.

אם אכן הניסויים יוכתרו בהצלחה, הראשונים שייהנו מכך יהיו מטופלים הסובלים מתעוקת לב המתרחשת בעת מאמץ או פעילות גופנית. תופעה זו באה לידי ביטוי כשהעורקים הכליליים שניזוקו עקב טרשת עורקים אינם יכולים עוד לספק את כל כמות החמצן הנחוצה לרקמות הלב. מסיבות שונות, טיפולים סטנדרטיים באמצעות תרופות, תומכנים או ניתוחים אינם יכולים לסייע לכמה מיליונים ברחבי העולם הסובלים מתעוקת לב, שכ-850,000 מהם חיים על פי הערכה בארה"ב. טיפול חדשני המצוי בפיתוח צפוי להקל את תסמיני המחלה ולשפר ללא הכר את איכות החיים של הסובלים ממנה ואף לאפשר לרבים שהיו כבולים לביתם עד עתה לצאת ולהלך בחופשיות בסביבה. טיפול כזה עשוי גם למנוע התקף לב ראשון או התקפי לב חוזרים לפחות בקרב חלק מאוכלוסיית המטופלים.

נתיבים חדשים ללב חולה
ללב יש לעתים יכולת לגדל עורקים חדשים. אנשי מחקר עורכים ניסויים בשיטות שונות של ריפוי גני במטרה לחזק את כושר ההתחדשות של הלב ולאפשר את חידוש הזרימה של דם עשיר בחמצן לאזורים בשריר הלב שזרימת הדם אליהם ירדה עקב הצטברות של חומר שומני (רובד טָרַשְׁתִּי) על הדְפנות הפנימיות של כלי דם ראשי אחד או יותר. אם הניסויים אלה יוכתרו בהצלחה, שיטות טיפול אלה יוכלו להקל בעתיד על הסובלים מתעוקת לב, הנגרמת לעתים קרובות עקב ירידה באספקת החמצן לחלק מן הלב (מצב המכונה אִיסְכֶּמְיָה).
(איור: מיסה שומכר)

היווצרות כלי דם מקבילניים

הצעד הראשון בדרך לפיתוח טיפול שיעודד גדילה והתפתחות של כלי דם חדשים בלב הוא פענוח המנגנון הטבעי הגורם להיווצרות ולהבשלה של כלי דם מקבילניים. שנים ניסו אנשי מחקר לענות על השאלה איזה משני גורמים מדרבן כלי דם מקבילניים מוּלָדים להפוך לעורקים בגודל בינוני: האם זרימת דם מוגברת בכלי הדם המקבילניים או ירידה באספקת החמצן לשריר לב חולה? כל אחד מן המצבים האלה עלול להיגרם בעקבות היצרות חמורה של עורק כלילי. הלחץ הפנימי בעורק באזור שמעבר לנקודת החסימה יורד מאחר שכמות הדם שהנתיב המוּצָר יכול להזרים דרכה קטנה. ירידת לחץ זו מְפֵרָה את האיזון במערכת וכתוצאה מכך, מוזרם דם מאזורים אחרים בלב שלא נפגעו לכלי הדם המקבילניים "במורד הזרם". בה בעת, רקמת הלב שמעבר למקטע המוצר בעורק מקבלת פחות חמצן בשל הירידה בכמות הדם המוזרם אליה. בכמה מן המחקרים שנערכו בנושא נמצאו ראיות התומכות בהסבר של זרימת דם מוגברת בכלי הדם המקבילניים; מחקרים אחרים מורים על הירידה ברמות החמצן כגורם להתרחבות מערכת כלי הדם המקבילניים המולדים.

הסברה הרווחת כיום היא ששני התהליכים גם יחד ממלאים תפקיד חשוב בהתפתחות מערכת הדם המקבילנית בלב האדם. הדם המנותב מחדש לכלי הדם החלופיים יוצר כוחות גזירה הגורמים לשחרור חלבונים, המכונים גורמי גדילה, מן הרפידה הפנימית של כלי הדם, ואלה בתורם מייצבים את דופנות העורקים ומרחיבים את קוטרם הפנימי. כתוצאה מכך, העורקים שגדלו והבשילו מאפשרים זרימת דם מוגברת. בד בבד, המחסור בחמצן בשריר הלב ממריץ שחרור של גורמי גדילה אחרים, המעודדים היווצרות של כלי דם מקבילניים חדשים ואלה עשויים להתפתח לעורקים קטנים.

במחקרים שנערכו במהלך 15 השנים האחרונות נמצא כי רק 20% עד 30% מחולי הלב הם בעלי מערכת דם מקבילנית מפותחת היטב. עדיין לא ברור מדוע בקרב רוב החולים במחלת לב כלילית מערכת הדם המקבילנית אינה מתפתחת במידה מספקת כדי לעמוד בהצלחה במשימת עקיפת החסימות בעורקים הכליליים. ממחקרים שנערכו בנושא עולה כי רמות כולסטרול גבוהות בדם והנזק שנגרם לכלי דם קטנים עקב מחלת הסוכרת הם שניים מן הגורמים העיקריים העלולים לפגוע בהתפתחות כלי הדם המקבילניים ובתפקודם.

מערכת יעילה של כלי דם מקבילניים בלב יכולה להיות ההבדל בין חיים למוות. במחקר שנערך בקרב 845 חולי לב שמצבם חמור, שממצאיו התפרסמו ברשת ב-2013, הראו כריסטיאן סיילר מבית החולים האוניברסיטאי בברן שבשוויץ ועמיתיו שכאשר מערכת הדם המקבילנית של החולים יכולה לספק לפחות 25% מן הדם שהזרימו העורקים הכליליים לפני המחלה, סיכוייהם למות מהתקף לב במהלך עשר שנים היו נמוכים ב-67%.

אתגרים מחקריים

מחקרים שנערכו בשנים האחרונות מורים על שיטה מוכחת אחת בלבד להמרצת מחזור הדם המקבילני בלב: פעילות גופנית לאורך זמן, שמדרבנת את הלב לתפקד ברמה גבוהה מזו שהיה מורגל בה. מחקר שנערך בגרמניה בקרב 60 גברים שחלו במחלת לב כלילית חמורה, וממצאיו פורסמו ב-2016, מראה שפעילות גופנית בעצימות גבוהה במשך עשר שעות בשבוע, במהלך חודש אחד, או פעילות בעצימות בינונית במשך 15 שעות בשבוע, הגבירה את זרימת הדם במערכת הדם המקבילנית של החולים ב-40% לערך. בקבוצת העצימות הבינונית ביצעו המשתתפים במחקר שישה עד שמונה מקבצי פעילות ביום, ברמת מאמץ של 60% מן המאמץ המרבי שהם מסוגלים להשקיע בלי לחוש כאב בחזה. בקבוצת העצימות הגבוהה ביצעו המשתתפים במחקר ארבעה מקבצי פעילות ביום ברמת מאמץ של 95% (שבה חלקם חשו לעתים כאב בחזה). הפעילות כולה נערכה בהשגחת רופאים ומאמני כושר אישיים מנוסים. השיפור של 40% בתפקוד מערכת הדם המקבילנית הוא ככל הנראה השיפור המרבי שאפשר לצפות לו בהתחשב במה שאפשרי מבחינה פיזיולוגית, וזאת, על סמך מחקרי מעבדה על כלבים, שמהם עולה כי מחזור הדם המקבילני יכול להחליף כשליש ממחזור הדם העובר דרך העורקים הכליליים.

סביר להניח שהפעילות הגופנית המוגברת של המשתתפים במחקר העלתה את הלחץ בעורקים הכליליים, שהזרימו את הדם הלאה לכלי הדם המקבילניים. האימונים היומיים הסדירים האיצו את ההתרחבות ואת ההתעבות של דופנות כלי הדם, מה שאִפשר הזרמת יותר דם דרכם. לא ברור אם שגרת הפעילות הגופנית עודדה גם התפתחות של כלי דם מקבילניים חדשים, שכן כלי דם כאלה, גם אם נוצרו, היו עדיין קטנים באותו שלב ראשוני מכדי שיהיה אפשר להבחין בהם באמצעות אנגיוגרפיה, סוג של סריקה באמצעות קרני רנטגן, המשמשת לדימּוּת העורקים הכליליים.

אך בשביל רבים מחולי הלב שמצבם חמור גם פעילות גופנית בעצימות בינונית אינה פתרון. לכן, אנשי המחקר מנסים לפתח תרופה, המבוססת על שילוב מיטבי של חלבונים מהונדסים, גֵּנים ותאים, שתמריץ את הלב להרחיב את מערכת הדם המקבילנית שלו.

כמה מן המחקרים המוקדמים בתחום הזה התמקדו בשני חלבונים שונים, הידועים בראשי התיבות שלהם, VEGF ו-FGF, המעודדים גדילה של כלי דם. מחקרים ראשוניים בהיקף קטן שנערכו על גורמי גדילה שונים נראו מבטיחים, אך מחקרי מעקב שנערכו בקרב קבוצה גדולה יותר של מטופלים נתקלו בלא מעט קשיים. הבעיה העיקרית שהתעוררה הייתה הצורך לתת למטופלים כמויות גדולות של חלבונים לפרק זמן ארוך כדי להביא ליצירת כלי דם חדשים בלב. מנגד, השפעת הטיפול על חלקים אחרים של מערכת הדם המזינים איברים אחרים בגוף הייתה שלילית. הטיפול גרם לירידה בלחץ הדם, לעתים, אף באופן חמור, והדבר חייב את הפסקת הטיפולים הניסיוניים.

בניסיון לעקוף את הבעיות שמעורר השימוש בחלבונים, כמה אנשי מחקר בוחנים דרך חלופית:  ריפוי גֵּנִי. הרעיון הוא להזריק לתאי הלב גֵנים שמכילים "הוראות הפעלה" מולקולריות ליצירת VEGF, FGF או חלבונים אחרים היישר בלב. בדרך כלל, הדבר נעשה בהחדרת הגנים לנגיף שפיר באופן יחסי, המדביק את תאי הלב. משהושתלו בהצלחה, הגנים יכולים להניע תהליך ייצור מזורז של גורמי הגדילה הנחוצים, לאורך זמן ובדיוק במקום שבו הם נדרשים. בניסויים שנערכו בחיות מעבדה, הצליחו מדענים לגרום להיווצרות ולהבשלה של כלי דם מקבילניים בלב, אך עד עתה לא נרשמה הצלחה דומה בניסויים קליניים רחבי היקף בריפוי גני שנערכו בבני אדם. ייתכן שהכישלון נובע מכך שהגנים המוזרקים לא הגיעו למספר גדול דיו של תאי שריר הלב. ולמען הגילוי הנאות: החברה שבבעלותי, Angionetics, מנסה לפתח שיטה דומה לריפוי גֵּנִי, על בסיס הגן המעודד יצירה של FGF. במחקרים שערכנו מצאנו דרך אחרת, שעשויה להיות יעילה יותר, להחדרת החומר הגנטי לאזור נרחב יותר של הלב, מה שחיוני ליצירת די כלי דם מקבילניים חדשים. מִנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) העניק לנו אישור, בספטמבר 2016, לערוך ניסויים קליניים מתקדמים במוצר שפיתחנו בקבוצה של 320 בני אדם.

קבוצה אחרת של אנשי מחקר מנסה לבחון אם תאי גזע בוגרים הנלקחים ממֵחַ העצם של המטופל עצמו או מדמו יכולים להמריץ לב חולה לפתח כלי דם חדשים. ההיגיון שבבסיס גישה זו הוא שתאי גזע יכולים ליצור מגוון של גורמי גדילה, וככל הנראה, אכן נדרש מגוון גורמי גדילה, בשילובים מדודים בקפידה, כדי ליצור את המספר הנחוץ של כלי דם מקבילניים. אחת הבעיות בתהליך זה היא שלא קל לזהות תמיד כמה מן התאים המוזרקים ללב ממשיכים לתפקד. עם זאת, כמה ניסויים קליניים בהיקף מצומצם שנערכו במהלך עשר השנים האחרונות הניבו ממצאים מעודדים. בין השאר, חולים שנחשפו לטיפול הצליחו להתאמן על הליכון בלי לחוש כאב דקות אחדות יותר מחולים שלא קיבלו את הטיפול. אך, בדומה לשיטות של הזרקת חלבונים וריפוי גני, גם הריפוי התאי, באמצעות תאי גזע, עד כה לא נמצא יעיל באופן משמעותי בניסויים קליניים רחבי היקף.

הלקחים שלמדנו

אמנם, נראה שלאחר עשרים שנות מחקר, כבר היינו אמורים למצוא פתרון אפקטיבי רחב היקף ליצירת כלי דם מקבילניים בלב או לחלופין, לרפות ידיים ולוותר. אך כל מה שלמדנו, עמיתיי ואני, בתחום זה עד עתה מאשש את השערתנו שאפשר להמריץ את התפתחות מערכת הדם המקבילנית ושהדבר יהיה לתועלת לרבים. מה שעלינו לעשות עתה הוא לבחון בראייה כוללת את כל התובנות העולות מן המחקרים שערכנו עד כה וליישם אותן באופן שיטתי יותר לכל יוזמה חדשה בתחום.

לדוגמה, כיום אנחנו מיטיבים להבין באיזה אופן יש להזריק ללב תרופות פוטנציאליות כדי להשיג תוצאה מיטבית. בניסויים שנערכו בעבר היו החוקרים מזריקים את התרופה הניסיונית המועדפת עליהם באחת משלוש דרכים: היישר לשריר הלב, ובמקרה זה התרופה התפשטה באזור הסמוך, בין סיבי השריר; דרך וריד בלב, כשהתרופה נדחפת לאחור כנגד זרימת הדם; או דרך עורק כלילי, שדרכו נישאת התרופה עם זרימת הדם. כמה מחקרים שנערכו לאחרונה מראים שרק בהזרקת התרופות הניסיוניות לאחד או ליותר מן העורקים הכליליים אפשר להגיע לכלי הדם המקבילניים הקיימים ובה בעת לעודד היווצרות מערכות חדשות של כלי דם מקבילניים. כלי הדם המקבילניים הקיימים מרוחקים כל כך מאתרי ההזרקה בשריר הלב או בוורידים עד שאי אפשר להפיק תועלת מן הטיפול. למדנו גם שחסימה זמנית של מחזור הדם באמצעות ניפוח בלון קטן בתוך העורק בעת הזרקת התרופות מגבירה את חֲדִירוּת דופנות כלי הדם ומאפשרת למנה גדולה יותר של התרופה להגיע ללב.

זאת ועוד, כדי להוכיח שטיפול אכן יכול להביא להיווצרות כלי דם מקבילניים יעילים בבני אדם, עלינו לוודא שבניסויים הקליניים שלנו אנחנו מטפלים במי שמתאים לטיפול, ומדובר באתגר לא פשוט. קרוב לוודאי שתרופות המיועדות להרחבת כלי הדם המקבילניים הקיימים וליצירת כלי דם מקבילניים חדשים לא ישפרו את מצבם של 20% עד 30% מחולי הלב שמערכת הדם המקבילנית שלהם כבר מפותחת היטב. הכללתם במחקרים הניסויים שלנו, שמן הסתם לא יראו על שיפור במצבם, תגרום לעיוות ממצאי המחקר ולהמעטה בתועלת שבטיפול לגבי האחרים. שקלול ממצאי קבוצה זו, שלמעשה אינה זקוקה לטיפול הזה, עם ממצאי שאר המשתתפים בניסוי יציג תמונה מסולפת של ממצאים מוצלחים פחות משהם באמת ויוביל למסקנה המוטעית שהטיפול נכשל.

עד כה, השיטה המדויקת ביותר למדידת מחזור הדם המקבילני הייתה החדרת בלון קטן דרך צַנְתָּר לתוך עורק כלילי, ניפוח הבלון לשם חסימת מעבר הדם בעורק לזמן קצר ומדידת כמות הדם שזורם בדרך עוקפת, ככל הנראה דרך כלי הדם המקבילניים. אך הליך זה מסובך ויקר מדי כשהמטרה היא איתור מרבית המטופלים שיכולים להפיק תועלת מהיווצרות כלי דם חלופיים בלִבּם ואימות השפעת הטיפול עליהם. פותחו גם שיטות פולשניות פחות למדידת מחזור הדם המקבילני, אך לעת עתה, הן אינן מדויקות די הצורך. עלינו עדיין לפתח שיטה סטנדרטית פשוטה למדידת זרימת הדם במערכת המקבילנית כדי שנוכל לאתר מועמדים מתאימים לניסויים קליניים ולזהות הצלחה בטיפול כשנשיג אותה.

לאור לקחים אלה ואחרים שלמדנו לאורך שנות מחקר ארוכות, אני סבור שעתה אנחנו בדרך הנכונה לפיתוח טיפולים חדשים להמרצת ההיווצרות של עורקים מקבילניים בלב. במהלך השנים הקרובות נוכל, כך אנחנו מקווים, להציע חלופה מוצלחת למאות אלפי חולי הלב שטרם נמצא מרפא יעיל למחלתם.

לקריאה נוספת

The Collateral Circulation of the Heart. Pascal Meier et al. in BMC Medicine, Vol. 11, Article No. 143. Published online June 4, 2013

Angiogenic Gene Therapy for Refractory Angina. Gabor M. Rubanyi in Expert Opinion on Biological Therapy, Vol. 16, No. 3, pages 303–315; 2015

Coronary Collateral Growth Induced by Physical Exercise: Results of the Leipzig EXerCIseTraining versus MEdical Management in Patients with Stable Coronary Artery Disease (EXCITE) Trial. Sven Möbius-Winkler et al. in Circulation, Vol. 133, No. 15, pages 1438–1448; April 12, 2016