כפתור ההפעלה
של הנגיף הרדום

רובנו נושאים בגופנו את נגיף ה-CMV, ממשפחת ההרפס. רוב הזמן הוא רדום, אך אצל אנשים שמערכת החיסון שלהם מדוכאת, למשל לפני השתלת איבר, הוא עלול להתפרץ ולסכן את חייהם. חוקרים מצאו כעת את עקב אכילס שלו, בדמות משפחת חלבונים שמאלצת את הנגיף לחשוף את עצמו למערכת החיסון כל עוד היא פעילה. הם מקווים לעזור כך לאנשים שמחכים להשתלה לסלק אותו מגופם מבעוד מועד.

אף שנגיף הקורונה נמצא בכותרות כבר יותר משנה, הוא רחוק מלהיות הנגיף הנפוץ ביותר אצל בני האדם. נגיף הציטומגלווירוס (CMV) זוכה להרבה פחות פרסום, אך 90-50 אחוז מאוכלוסיית העולם תידבק בו בשלב זה או אחר. רוב הנדבקים נחשפים אליו כבר כילדים, עקב מגע עם נוזלי גוף כמו שתן, צואה, דמעות, חלב אם או דם, והם עלולים להדביק מבוגרים. אפשר להידבק בו גם ביחסי מין או מהשתלת איברים. רבים מהנדבקים לא יפתחו תסמינים כלל, אך חלקם יסבלו ממחלה דמויית צינון או ממחלת הנשיקה (מונונוקלאוזיס). 

איום על מדוכאי חיסון

למרבה המזל, ה-CMV אינו מסוכן בדרך כלל. עם זאת, כמו אצל נגיפי הרפס אחרים, מי שנדבקו בו ישאו אותו בגופם כל חייהם. נכון להיום אין כל דרך להשמיד אותו אצל מי שכבר נדבק וגם אין חיסון נגדו, למרות התקדמות שחלה בפיתוחו. הנגיף עלול להיות מסוכן בעיקר בשני מקרים. הראשון הוא אצל עוּבָּרים – הדבקה של עובר במהלך ההיריון עלולה במקרים נדירים להוביל לפגיעה במערכת העצבים המרכזית של העובר או למומים מולדים אחרים כגון ליקויי ראייה או שמיעה.

הקבוצה השנייה שהנגיף עלול לסכן אותה היא אנשים שמערכת החיסון שלהם הוחלשה, למשל עקב הידבקות ב-HIV או השתלת איברים ומח עצם. לפני השתלה מקפידים לדכא בצורה יזומה את מערכת החיסון כדי למנוע דחייה של השתל. הדיכוי החיסוני עלול לעורר התפרצות של נגיף ה-CMV, בין שמקורו במושתל עצמו ובין שהוא מגיע מהתורם, בתוך האיבר המושתל. התפרצות כזאת עלולה להוביל לדחיית השתל ואפילו למותו של המושתל.

מעריכים שרוב מושתלי האיברים – 80-56 אחוז – יחוו התפרצות של נגיפי CMV בעקבות ההשתלה. בשנים האחרונות נעשות ברחבי העולם יותר ויותר השתלות איברים ומח עצם, ועל פי נתוני ארגון הבריאות העולמי מספרן עומד על יותר מ-140 אלף השתלות בשנה. השילוב של מספר המושתלים הגבוה עם הסבירות הגבוהה שיחוו התפרצות של CMV, מתבטא בהרבה מאוד חולים שעלולים להימצא בסכנת חיים.

אחרי ההדבקה הראשונית הנגיף עובר למצב רדום. איור של CMV מדביק תא | איור: CAROL AND MIKE WERNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

לעורר נגיפים מרבצם

הקושי המרכזי להשמיד את כל נגיפי ה-CMV בגוף נובע מכך שאחרי ההדבקה הראשונית הנגיף עובר למצב רדום. במצב הזה הוא מפסיק כמעט לחלוטין לשכפל את עצמו בתאים הנגועים או לייצר חלבונים, כך שלמערכת החיסון אין "קצות חוט" שיאפשרו לה לאתר אותו ולהשמידו. כך הנגיף יכול להישאר בתאים לכל אורך חייו של הנדבק.

מחקר שפרסמו לאחרונה חוקרים בריטים בכתב העת PNAS, בשיתוף מיכל שוורץ ממכון ויצמן למדע, מציע כעת פתרון חדשני לבעיה. החוקרים התמקדו בחלבונים שמבקרים את פעילות הגֵנים של הנגיף, במטרה להוציאו מהמצב הרדום ולהעבירו למצב פעיל.

לכאורה הצעד הזה נשמע מסוכן. אולם אצל מושתלי איברים אנו יכולים לשלוט בדרך כלל במועד שבו נדכא את מערכת החיסון שלהם, כך שכל עוד היא מתפקדת בצורה תקינה הם יכולים להתמודד בהצלחה עם התפרצות נגיפית. בנוסף, הפעלת הנגיף תעורר תגובה חיסונית נרחבת, שתאפשר לגוף החולים לזהות את הנגיף ולתקוף אותו במהירות גם בתאים שבהם הוא היה רדום ונסתר עד כה.

החוקרים התמקדו באחד המנגנונים שמאפשרים לנגיף להסתתר ממערכת החיסון – השתקת גֵנים אפיגנטית. מאחר שמערכת החיסון האנושית ערוכה לזהות חלבונים זרים, הנגיף משתיק את הגֵנים שלו אחרי שחדר לתוך תא, ולא מייצר חלבונים של עצמו. כך מערכת החיסון מתקשה למצוא אותו. החוקרים בחנו קבוצות חלבונים רבות שמשמשות לביטול ההשתקה של גֵנים, ולכן יכולות לכאורה לדרבן את הנגיף להתפרץ, כלומר לחזור לפעילות. רבות מהן אכן הפעילו מחדש את הנגיף הרדום, אך אחת מהן, שנקראת I-BET, עשתה את זה בצורה ממוקדת שהפכה אותה למעין "עקב אכילס" של  הנגיף.

הנגיף מסגיר את עצמו

כשהחוקרים חשפו תרביות תאים שהודבקו בנגיף לחלבוני I-BET, התברר להם שהחלבונים הפעילו רק חלק מהגֵנים של הנגיף. במקום שיתעוררו לפעילות מלאה, הנגיפים החלו לייצר חלק מהחלבונים שלהם, אך לא את אלה שמגינים עליהם מפני מערכת החיסון או מאפשרים להם להדביק תאים נוספים. החוקרים צופים שנוכחות כזאת של חלבונים נגיפיים זרים בתוך הגוף תוביל את מערכת החיסון להתגייס להשמיד את התאים הנגועים בנגיפים הרדומים למחצה. כך חלבוני ה-I-BET גורמים לנגיפים להסגיר את עצמם למערכת החיסון כמעט ללא קרב.

החוקרים מציינים במאמר כי האמצעי הזה יוכל לצמצם משמעותית את עומס הנגיפים בגוף התורם ובגוף המושתל עוד לפני ביצוע ההשתלה. כך תפחת הסכנה של התפרצות הנגיף, שעלולה להוביל לדחיית השתל ולסכן את חייו של מקבל האיבר.

למרות התוצאות המבטיחות, חשוב לזכור שהמחקר בוצע על תרביות תאים ואין כל ודאות שהמנגנון יפעל באותה צורה גם בתוך גוף אנושי חי. נותרה לפיכך עוד דרך ארוכה מאוד מכאן ועד לניסויים מוצלחים בחיות ובבני אדם ולפיתוח תרופה. עם זאת, מדובר בפריצת דרך חשובה שיש לה פוטנציאל להקל מאוד על עבור אנשים הזקוקים להשתלות.