רפמיצין: התרופה שכמעט
נזרקה לפח

אי הפסחא שבדרום-מזרח האוקיינוס השקט נחשב לנקודת היישוב המבודדת ביותר בעולם. המתיישבים המקוריים, פולינזים שנחתו באי לפני כאלף שנה, ניהלו בה תרבות משגשגת, שכונתה בפיהם "רָפָּה נוי" (Rapa Nui) עד הגעת האירופאים במאה ה-18. בהמשך, הפך האי לשטח חסות צ'יליאני, וכזה הוא גם כיום. זהו אי מלא במסתורין היסטורי וארכאולוגי, בין היתר בזכות פסלי המוֹאַי (Moai) גדולי-הממדים, המוכרים למי שצפה בסרטי "לילה מוטרף במוזיאון", ובגלל מערכת הכתב שבה השתמשו תושבי האי במשך דורות, כתב הירוגליפים בלתי מפוענח בשם רונגו-רונגו. פחות מפורסמת היא העובדה שאדמת האי הזה היא המקור לאחת מן התרופות המופלאות שברשותנו. 

האי שמפורסם בפסלי הענק שלו נתן לנו גם את המקור לתרופה רפמיצין. פסלי המואי באי הפסחא | Shutterstock, Alberto Loyo

משלחת לאי הפסחא

סיפורנו מתחיל ממש לא מזמן, לפחות במונחיו ההיסטוריים של אי הפסחא. השנה היא 1964, ומשלחת רפואית מקנדה, בראשות חוקר הסרטן סטנלי סקורינה (Skoryna)  והמיקרוביולוג ז'ורז' נוגראדי (Nogrady) מגיעה לאי. באותה עת החלה ממשלת צ'ילה בהקמת נמל תעופה באי, והמשלחת רצתה לחקור איך תשפיע חשיפה לעולם החיצון על האוכלוסייה המבודדת. לשם כך ביקשו החוקרים לתעד את המיקרואורגניזמים במקום וכן את המאפיינים הגנטיים של אלף תושבי האי ואת אורחותיהם ותרבותם. מן הסתם גם היה חשש לא מבוטל שפיתוח האי יפגע בנפלאות הטבע במקום. 

אחת מן השאלות שעמדו לנגד עיניהם של החוקרים הייתה: כיצד ייתכן שתושבי האי מסתובבים יחפים באין מפריע ואינם חולים בטטנוס? טטנוס (בעברית צַפֶּדֶת) היא מחלה הנגרמת מרעלן המופרש על ידי החיידק Clostridium tetani ופוגעת במערכת העצבים. בתחילה מופיעים תסמינים של התכווצויות קלות בשרירי הלסת והפנים, בעקבותיהן באים קשיי בליעה ועווית מתמדת בשרירים אחרים בגוף כשרירי הבטן והגב. הידבקות בחיידק יכולה לקרות דרך פציעה כגון חתך או דקירה עמוקה וניתן למנוע אותה על ידי התחסנות בחיסון מתאים וטיפול מונע אחרי החשיפה. זיהום בטטנוס עלול לקרות כאשר באים במגע עם חומרים נגועים בחיידק, למשל אדמה חקלאית או צואת בעלי חיים כמו סוסים. סוסים היו נפוצים למדי באי, ולכן הפליאה של החוקרים הייתה רבה.  

אחד החיידקים בדגימות שאספה המשלחת הצליח לקטול פטריות וגם לעכב שכפול של תאים. חיידקי  Streptomyces hygroscopicus בצילום מיקרוסקופ אלקטרונים |  Dennis Kunkel Microscopy / Science Photo Library

אל בטן האדמה

אנשי המשלחת, ששמה הרשמי היה METEI (ראשי תיבות של Medical Expedition to Easter Island), חשבו שייתכן שהתשובה טמונה בקרקע. הם חילקו את האי ל-64 מתחמים ולקחו דגימות קרקע מכל מתחם. הדגימות נשלחו למעבדות איירסט במונטריאול. שם החוקרים איתרו נבגים שונים והחלו לגדל תרביות שלהם ולבחון אותן. נבג הוא תא רדום המיוצר על ידי מיקרואורגניזמים כגון חיידקים ופטריות והוא עמיד ביותר לתנאי חום ויובש קיצוניים. כאשר תנאי הסביבה משתפרים הנבג מסב עצמו לצורה פעילה ויכול להתרבות. אחד החיידקים בדגימות שאספה המשלחת, Streptomyces hygroscopicus, הצליח לקטול פטריות וגם לעכב שכפול של תאים. ב-1972 בודד ממנו החומר הפעיל וכונה רָפָּמִיצין, על שם תרבות הרפּה נוי. 

ומה לגבי שאלת חסינותם של תושבי האי נגד טטנוס? לצערה של המשלחת, כמעט ולא נמצאו עדויות לחיידקי Clostridium tetani בדגימות הקרקע והשאלה נותרה לא פתורה.

במהלך שנות ה-70, לאחר שהתברר הפוטנציאל הטמון בחיידק, הגיעו תרביות ממנו למכון הלאומי האמריקאי לסרטן. שם הן עברו סריקה מקיפה בתרביות תאים כדי לבדוק אם רפמיצין יכול לפעול נגד גידולים סרטניים. ואכן, לא מפתיע שרפמיצין נמצא גם יעיל בעיכוב התפתחות כמה סוגי סרטן.

וכך, נמצאה התרופה לסרטן ומאז המחלה נעלמה כלא הייתה. רגע אחד... חריקת תקליט. בשנת 1982 נסגרו מעבדות איירסט והמחקר על רפמיצין חדל באחת. אלא שבתושייה רבה ובניגוד לנהלים, לקח אחד החוקרים, סורן סיגל (Sehgal), את התרביות לביתו. ושם, כך מספרים, לצד גלידה וקוביות קרח, נחו במקפיא של משפחת סיגל תרביות מאי הפסחא, מחכות שיגאלו אותן ממצבן המייאש.

סריקה מקיפה בתרביות תאים העלתה שרפמיצין נמצא גם יעיל בעיכוב התפתחות כמה סוגי סרטן. מבנה התרופה רפמיצין | Juan Gaertner / Science Photo Library

ניצוץ של תקווה

המצב נותר בקיפאון, תרתי משמע, במשך חמש שנים תמימות עד שב-1987 התאחדו מעבדות איירסט עם מעבדות ויית' הוותיקות. סיגל מצא אוזן כרויה אצל חברי הנהלת החברה המתחדשת והצליח לשכנע אותם להתניע מחדש את הניסוי ברפמיצין.

במחקר המתחדש שהתנהל לאורך שנות ה-90, גילו שלרפמיצין יש תכונה נוספת - דיכוי מערכת החיסון. כשמדובר בתרופה נגד זיהום פטרייתי תכונה זו תיחשב שלילית, ולכן דעכה ההתעניינות המחקרית ברפמיצין כמונע זיהום. אך סיגל ונוספים בחוכמתם ראו את היתרון בשימוש ברפמיצין כמדכא מערכת החיסון אצל מושתלי איברים, למניעת דחיית השתל. תרופות נגד דחייה הכרחיות למי שעובר השתלת איבר כיוון שהן מונעות ממערכת החיסון של המטופל לזהות ולתקוף את האיבר הזר. ללא תרופות אלה, מערכת החיסון, שתפקידה להגן על הגוף מפני פולשים כחיידקים או נגיפים, תזהה את האיבר החדש כאיום ותכריז עליו מלחמה שעלולה להוביל לפגיעה בתפקודו ועד להרס שלו.  

בשנת 1999, שנים ספורות ממועד חידוש המחקר, אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) את רפמיצין, הידוע כיום בשם הגנרי סירולימוס או בשמו המסחרי רפמיון (Rapamune), כתרופה למושתלי כליה. בהמשך, הותוו שימושים נוספים כגון ציפוי תומכנים בכלי הדם (סטנטים) וטיפול נגד סרטן.

שנים ספורות ממועד חידוש המחקר, אישר ה-FDA את רפמיצין כתרופה למושתלי כליה. רופאה ומטופלת במחלת כליות |  Shutterstock, Peakstock

לא קופאים על השמרים

במקביל למחקר במעבדות איירסט-ווית', החוקר מייקל הול (Hall) מאוניברסיטת בזל ושותפים נוספים החלו כבר בראשית שנות ה-90 להתחקות אחר חלבון המטרה שעליו פועל רפמיצין. המחקר הראשוני התנהל בשמרים, שם זיהו את חלבון המטרה וכינו אותו target of rapamycin, או TOR. ביונקים (mammalian) הוא נקרא mTOR. החלבון TOR הוא אנזים שמשתתף בתהליכי חילוף חומרים והתחלקות תאים, ובכך גם משפיע על אורך חיי התא ועל הזדקנות התא. כאשר רפמיצין נקשר לאנזים, הוא חוסם את פעילותו ומעכב את הזדקנות התא. עוד סגולה לאוסף.

בשנות האלפיים התרבו המחקרים שביקשו להבין לעומק את התכונה הייחודית הזו של עיכוב ההזדקנות, שהרי מאז ומתמיד חיפשה האנושות את הסוד לנעורי נצח. חוקרים ראו ברפמיצין את המפתח לאישוש טענה ישנה, שהועלתה עוד ב-1935 על ידי קלייב מקיי (McCay), ולפיה הרעבה קיצונית של יצור חי תאריך את תוחלת חייו. ואכן רפמיצין, בהיותו מעכב של פעילות mTOR, הוא בעל יכולת דומה ומחקה את השפעת דיאטת הרעב של מקיי.

ב-2009 הופיע אחד המאמרים פורצי הדרך בנושא זה, כאשר קבוצת חוקרים אמריקאים הראתה לראשונה שבמתן רפמיצין לעכברים בוגרים אפשר להאריך את תוחלת חייהם בתשעה אחוזים (בזכרים) וב-14 אחוזים (בנקבות). זו הייתה הפעם הראשונה שבה הצליחו חוקרים להאריך באופן מלאכותי את חייהם של יונקים באמצעות מנגנון תרופתי. בשנים האחרונות הועלו סברות לגבי שימוש אפשרי של רפמיצין באלצהיימר, אך עד כה טרם בוצעו ניסויים קליניים לבדיקת כיוון זה.

מתן רפמיצין לעכברים בוגרים האריך את תוחלת חייהם. עכבר מעבדה | Janson George, Shutterstock

איפה הקסם?

מתבקשת השאלה, מדוע עדיין לא הפך רפמיצין לתרופה בתחום האנטי-אייג'ינג? קודם כול, השימוש בתרופה כרוך בתופעות לוואי מרובות, בין היתר, עייפות, אנמיה, מיעוט טסיות דם, עודף שומנים בדם ופגיעה בכבד. לכך מצטרפת העובדה שלרפמיצין יש זמן מחצית חיים ארוך למדי, והוא מתפנה מהגוף רק מקץ יומיים או שלושה, מה שעלול להחריף תופעות לוואי ולהקשות על כוונון המינון הרצוי. למעשה המינון הנכון נגד הזדקנות טרם פוצח, אף כי מאמר שפורסם לאחרונה גורס – בהתבסס על ניסויים בזבובי פירות ובעכברים – כי "פולס" תרופתי בשלבי הבגרות הראשונים עשוי להיות יעיל בהקשרי אנטי-אייג'ינג, לא פחות מצריכה מתמשכת של התרופה, אך תוך צמצום משמעותי של תופעות הלוואי.

המחקר בעיצומו וסביר מאוד להניח כי עדיין לא נתגלו כל הסגולות הטמונות ברפמיצין. עברה מרתק. עתידה, לכל הפחות, מסקרן ואף אפשר שיחולל מהפכה. למעוניינים במבט היסטורי מעמיק על גילוי התרופה, אשר גם בוחן היבטים ביו-אתיים של גילויה, כגון הקולוניאליזם שהיה מובלע במשלחת METEI, או הפוליטיקה של המלחמה הקרה ברקע הגילוי, נמליץ לעיין בספר "החלום של סטנלי", מאת ג'סלין דאפין (Duffin) שראה אור ב-2019, ומגולל עלילה פתלתלה זו, שרק שביב ממנה הובא כאן לפניכם.