כדי להישאר צעיר, הרוג את התאים הזקנים

המונח "senescence", שמשמעותו הזדקנות, נטבע ב-1961 כדי לתאר סוג תאים לא מתחלקים שמתחילים לפלוט מתוכם מאות חלבונים ומתניעים תהליכים נוגדי תמותה. תא מזדקן נמצא במעין "איזור דמדומים": אינו מת לגמרי אך גם אינו מתחלק כפי שהיה כאשר היה בשיאו. לדברי מנואל סראנו (Serrano) מהמכון למחקר ביו רפואי בברצלונה, שחקר את התאים המזדקנים במשך 25 שנים, הם היו במשך שנים תעלומה.

"לא היינו בטוחים אם התאים עושים משהו חשוב", הוא אומר. אף שתאים מזדקנים משתקים את היכולת שלהם עצמם להתרבות, הם נשארים פעילים מבחינה מטבולית ומוסיפים למלא תפקודים תאים בסיסיים. עד לאמצע העשור הקודם, התפיסה העיקרית לגבי הזדקנות היתה שהיא דרך לעצור את הגדילה של תאים פגועים על מנת לדכא גידולים. כיום ידוע, שכאשר תא עובר מוטציה או נפגע, הוא חדל להתחלק – כדי להימנע מלהעביר את הנזק לתאי בת שלו שנוצרים מחלוקתו.

אולם לא עבר זמן רב עד שהחוקרים גילו את "הצד האפל" של ההזדקנות. ב-2008 גילו שלוש קבוצות מחקר שתאים זקנים מפרישים ציטוקינים – חומרים מתווכי דלקת, שמשפיעים על התפקוד של תאים שכנים ומעוררים דלקת מקומית. לדברי סראנו, ברקמה צעירה ובריאה, ההפרשות הללו הן ככל הנראה אחת הדרכים של התאים הפגועים לעורר תיקון ברקמות שכנות ובמקביל משמשים גם אות מצוקה למערכת החיסון כדי שזו תעלים אותם. עם זאת, מדובר ב"חרב פיפיות" - בנקודה מסוימת, הצטברות התאים הזקנים עלולה לגרום לבעיות כמו דלקת כרונית של המפרקים, או טרשת עורקים. איש אינו בטוח מדוע ומתי זה מתרחש, אבל נראה שהסיבה היא שלאורך זמן מערכת החיסון חדלה להגיב לתאים. באופן מעניין, גם ההיפך מתרחש- דלקת כרונית יכולה לגרום ל-senescence וחוזר חלילה.

האתגר העיקרי בתאים מזדקנים הוא שבכל רקמה הם מפרישים ציטוקינים אחרים, ומשתמשים בטקטיקות אחרות כדי להימנע ממוות. היעדר תכונות אוניברסליות שמגדירות תאים מזדקנים מקשה על יצירת מצאי של תאים כאלה. החוקרים צריכים להשתמש בסמנים רבים לאותם תאים, מה שהופך את העבודה למפרכת ויקרה. לא ידוע על חלבון מסוים שאפשר לסמנו, או על תהליך כללי שאפשר לזהותו, שהיו מקלים על המלאכה. נקודת האור בתאים מזדקנים היא, שלמרות הקושי למצוא אותם, קל להרוג אותם – מה שיכול לסייע בפיתוח טיפולים.

השפעה חיובית

יאן ואן דאורסן (van Deursen), חוקר במרפאת מאיו במינסוטה, שם לב לכך שהעכברים שהינדס גנטית בשנת 2000 כך שאינם מבטאים את הגן האנטי-סרטני p19, לא פיתחו גידולים סרטניים כפי שציפה, ובמקום זאת חלו במחלה מוזרה. עד לגיל שלושה חודשים, הפרווה שלהם הפכה דקה ועיניהם נראו מזוגגות כתוצאה מקטרקט. לקח לו שנים להבין מדוע: העכברים הזדקנו במהירות, וגופם נסתם בסוג מוזר של תאים שלא התחלקו אך הם סירבו למות.

ואן דאורסן ועמיתיו שיערו שהמתת התאים האלה תמנע מהעכברים להזדקן בטרם עת. במחקר מ-2011 הם אכן מצאו שהעלמת אותם תאים מנעה את ההשפעות השליליות של הגיל המבוגר. מאז, עשרות ניסויים איששו שתאים מזדקנים מצטברים באברים מתבגרים, ושהעלמתם יכולה להקל על כמה מחלות או אף למנוע אותן. ניקוי התאים הללו בעכברים שיפר את הכושר גופני שלהם, את צפיפות פרווה ואת התפקוד הכלייתי. הוא גם שיפר את התסמינים של מחלת ריאות, תיקן נזק לסחוס, ובמחקר מ-2016 אף האריך את חייהם של עכברים שהזדקנו באופן טבעי.

"די בסילוק התאים הזקנים כדי לעורר ייצור רקמה חדשה" אומרת ג'ניפר אליסיף (Elisseeff), מחברת בכירה של המאמר על הסחוס ומהנדסת ביוכימיה באוניברסיטת ג'ונס הופקינס בבולטימור, בראיון לכתב העת Nature. לדבריה, סילוק התאים המתים נותן "דחיפה" לכמה ממנגנוני התיקון הטבעיים של הרקמה.

עד כה, אף תרופה יחידה לא הצליחה לעצור הזדקנות בבני אדם, מכמה סיבות: ראשית, כמעט בלתי אפשרי לקבל מימון למחקרים קליניים שמודדים עליה בתוחלת החיים אצל אנשים בריאים. כמו כן, הזדקנות היא מושג כה חמקמק, עד שאפילו מנהל המזון והתרופות לא מתייחס אליו כתנאי רפואי שדורש טיפול. בעקבות הגילויים האחרונים, חברות ביוטכנולוגיה ותרופות להוטות לבחון תרופות שיוכלו להסיג לאחור, או לפחות למנוע מראש, השפעות שליליות של הזדקנות.

חברת Unity מסן פרנסיסקו מתכננת לבצע ניסויים קליניים בשנתיים וחצי הקרובות באנשים עם בעיות בסחוס, בעיניים ובריאות, על סמך הממצאים בעכברים. לדברי נשיא החברה, נד דייויד, אם אפילו אחד מהמחקרים יציע "ניחוח" של יעילות בבני אדם, זה יקדם באופן רציני פיתוח טיפולים והבנה טובה יותר של תהליכי ההזדקנות הבסיסיים.

להיפטר מהתאים הזקנים

תאים מזדקנים זקוקים למנגנוני הגנה כדי לשרוד במצבם ה'לא-מת', כך שאפשר למצוא את המנגנונים האלו ולשבש אותם. בתחילת 2015 זוהו לראשונה תרופות שקיימות בשוק, ככאלו שיכולות לפעול נגד הזדקנות: תרופה כימותרפית שמעלימה תאי שומן שהזדקנו; ותוסף מזון צמחי, שפועל על תאים מזדקנים בפני השטח הפנימיים של כלי הדם (תאי אנדותל). השילוב ביניהן, שפועל טוב יותר מאשר כל אחת מהן לחוד, מקל על מגוון של מחלות תלויות-גיל בעכברים. בסה"כ תוארו בספרות 14 תרופות כאלו, שכל אחת מהן ממיתה סוג אחר של תא מזדקן.

כיוון שבכל מחלה נפגע סוג תא אחר, יש צורך לפתח תרופות שונות למחלות שונות. Unity מחזיקה מאגר מידע ובו תיעוד של הקשרים בין סוגים מסוימים של תאים מזדקנים למחלות שונות, של נקודות התורפה הייחודיות שיש לכל סוג תא נתון ואיך ניתן לנצלן, ושל הכימיה הדרושה ליצור את התרופה הנכונה לרקמה מסוימת. לצד האתגר הזה, לתרופות נגד זקנה יש כמה תכונות "נחשקות": פינוי התאים המזדקנים נדרש רק אחת לכמה זמן – למשל, שנה – כדי למנוע מחלה או לעכבה, כך שהתרופה נמצאת בגוף רק לזמן קצר וכך קטן הסיכוי לתופעות לוואי.

בניגוד לסרטן, שבו תא אחד יכול לגרום לגידול חדש, אין צורך להרוג כל תא מזדקן ברקמה: מחקרים בעכברים רומזים שדי בסילוק מרביתם כדי לגרום לשינוי. לבסוף, התרופות ינקו רק תאים מזדקנים שכבר קיימים ברקמה, אך לא ימנעו יצירה של תאים כאלה בעתיד, מה שאומר שתאים אלו יוכלו להמשיך ולבצע את תפקידם המקורי – דיכוי גידולים.

אם העלמת תאים זקנים בבני אדם אכן משפרת מחלות תלויות-גיל, החוקרים ינסו ליצור מגוון רחב יותר של תרופות נוגדות הזדקנות, אומר דייויד. לעת עתה, חוקרים בתחום מזהירים שאין ליטול את התרופות עד שיושלמו בדיקות בטיחות בבני אדם. ואן דאורסן אומר שהסיכוי הטוב ביותר להצליח עם התרופות הללו הוא אם נענה על שאלות ביולוגיות בסיסיות בתחום. "רק אז נוכל להבין מהי באמת הזדקנות ואיך אפשר להתערב בתהליך זה בצורה חכמה" הוא מסכם.