שש זה הארבע החדש

המשותף לכל צורות החיים המוכרות על כדור הארץ, מהחיידק הפשוט ביותר ועד ליונק, ציפור או פרח, הוא הקוד הגנטי שכולנו נושאים, ה-DNA. באנלוגיה לעולם המחשבים – לכל  אורגניזם תכנית הפעלה שונה, אך כל התוכניות כתובות באותה שפה. כל מולקולת DNA מורכבת מארבע יחידות של בסיסים חנקניים (נוקלאוטידים): אדנין (A), גואנין (G), תימין (T) וציטוזין (C). מולקולת ה-DNA היא סליל כפול,  שבו כל בסיס נמצא תמיד מול בסיס קבוע בסליל הנגדי (T עם A ו-G עם C). זוגות הבסיסים החוזרים על עצמם לאורך המולקולה בצירופים שונים מרכיבים מגוון רחב של "מילים", אלו הגנים המכתיבים את כל תכונות התא והאורגניזם. ה-DNA אמנם ארוך אך גם אם מספר הצירופים האפשריים רב, הוא עדיין מוגבל. ביולוגים וכימאים מפנטזים כבר שנים על יצירת קוד חדש, DNA בעל מספר רב יותר של יחידות בסיס, שיגדיל פי כמה את המגוון הגנטי האפשרי.

חוקרים ממעבדתו של פלויד רומסבג (Romesberg) ממכון סקריפס בקליפורניה,  עם מדענים מסין ומצרפת, הצליחו לעשות את הבלתי אפשרי לכאורה – ליצור אורגניזם חדש, חיידק סינתטי למחצה (semisynthetic) בעל קוד גנטי שמורכב משישה בסיסים. כבר בשנת 2014 פרסמו רומסברג ועמיתיו מאמר מרעיש ב-Nature ודיווחו פיתוחם של שני בסיסים הסינתטיים Y ו-X. הם גם הראו כי חיידקי  E. coli בתרבית לכלול ב-DNA שלהם את הבסיסים המלאכותיים, כך שנוסף על זוגות הבסיסים הרגילים, A-T, ו- G-C,  היה בחומר הגנטי שלהם גם הזוג X-Y. הבעיה הייתה שהחיידקים האלה מתו תוך זמן קצר, או שאיבדו את הבסיסים הסינתטיים תוך כמה דורות של חלוקה.  

נחתכו בעריכה

כשנתיים וחצי לאחר הפרסום פורץ הדרך, מדווחים החוקרים כי  חיים סינתטיים-למחצה -אפשריים. במאמר בכתב העת PNAS, הם מתארים את שינויים שעשו במערכת, ובזכותם החיידקים אינם מאבדים את הרצף השש-בסיסי גם כעבור 60 חלוקות.  

ראשית, החוקרים שיפרו את מנגנון החדרת הבסיסים המלאכותיים של החיידק ל-DNA שלו. מכיוון שהחיידק אינו מייצר בעצמו את הנוקלאוטידים הסינתטיים, הוא זקוק למנגנון יעיל לקליטתם ממצע המזון. לשם כך השתמשו החוקרים בחלבון מהונדס, אלא שהחלבון ששימש במחקר הראשון לא התפרק ביעילות בתוך החיידק, והצטברותו גרמה בסופו של דבר למות החיידקים.

שנית, החוקרים שיפרו את נוקלאוטיד Y הסינתטי. האנזים  שמשכפל את גדילי ה-DNA בעת חלוקת החיידק מזהה בצורה טובה הרבה יותר את הגרסה החדשה של הנוקלאוטיד, וזה הגדיל את אחוז התאים שהצליחו לשמור על ה-DNA השש-בסיסי במשך החלוקות.

השינוי החשוב ביותר היה כרוך בשימוש יצירתי במנגנון  CRISPR/cas9 - מערכת המשמשת כיום לעריכת גנים והנדסה גנטית יעילה ומדויקת.  במקור, CRISPR/cas9 הוא מעין "מערכת חיסונית" של חיידקים, המגינה עליהם מנגיפים שתוקפים אותם. כש-DNA זר חודר לחיידק הוא קוצץ אותו למקטעים ומשלב אותם בתוך רצף ה-DNA של עצמו, עם סימון מיוחד. המקטעים מועברים עם ה-DNA מדור לדור ומשמשים מעין "זכרון חיסוני", למקרה שהחיידקים ייתקלו שוב בנגיף הזה.   

החוקרים השתמשו בעיקרון הזה כדי "ללמד" את החיידק לזהות כל רצף של DNA בעל ארבעה בסיסים כגוף זר. באופן זה, חיידקים שנפטרים מהבסיסים הסינתטיים, מחסלים את עצמם ואינם ממשיכים להתחלק. באופן זה יצרו החוקרים אבולוציה מלאכותית, שאפשרה לברור רק את החיידקים ששמרו על אופיים הסינתטי-למחצה, גם לאחר חלוקות רבות

מדע בסיסי

השאלה כעת היא מה אפשר לעשות עם חיידקים בעלי DNA עם שישה בסיסים. התפקיד העיקרי של ה-DNA בתא הוא להכיל הוראות לייצור חלבון. כל צירוף של שלושה בסיסים הוא קוד לחומצת אמינו מסוימת ברצף החלבון. אבל מכיוון שעולם החי עושה שימוש ב-20 חומצות אמינו בלבד, ויש 64 אפשרויות לסדר ארבעה בסיסים ברצף של שלוש אותיות, גם כך יש יותר צירופים מהדרוש. ואכן, יש בדרך כלל יותר מצירוף אותיות יחיד המקודד לחומצת אמינו מסוימת.

החוקרים מודים שבינתיים אין לפיתוח שימושים מעשיים פרט לאחסון של מידע גנטי נוסף. בשלבים הבאים החוקרים מקווים להמשיך ולפתח גם מנגנונים שיאפשרו לתאים לקרוא את רצף ה-DNA הכולל בסיסים סינתטיים, ולייצר חלבונים לפיו, ובשלבים רחוקים יותר אולי גם לאפשר ייצור של חלבונים חדשים, עם חומצות אמינו שאינן קיימות בטבע. כך רצף ה-DNA המלאכותי לא רק יעבור מדור לדור, אלא גם יבוא לידי שימוש.