לחזות את האלצהיימר מראש

מחלת אלצהיימר היא מחלת ניוון עצבי קשה ביותר, שמלווה בליקויים שכליים. נכון להיום התרופות המאושרות לטיפול בה אינן בולמות את המחלה, ובמקרה הטוב רק מאטות את ההידרדרות במידה מוגבלת. אם נוכל לנבא את הופעת המחלה שנים לפני הופעת התסמינים שלה, אפשר יהיה לא רק להאט את התקדמותה החל משלב מוקדם, אלא גם לקבל תובנות מהותיות לגבי התפתחות המחלה והסיבות לה.

אלצהיימר מאובחן כיום בעיקר על סמך תסמינים התנהגותיים, שתלויים בהערכה סובייקטיבית – בעיקר בשלב המוקדם. לעומת זאת, מדידות ביוכימיות בנוזלי גוף (למשל, דם ונוזל המוח השדרתי, CSF) יכולות לשמש סמנים יותר חד-משמעיים להופעת המחלה כיוון שהן כמותיות ולא איכותיות. המחקר הרפואי משקיע רבות בגילוי ופיתוח סמנים כאלו, המכונים "ביומרקרים" (biomarkers) לאבחון אלצהיימר ומחלות אחרות של מערכת העצבים. ביומרקרים עשויים להעיד על תהליכים במערכת העצבים שמשתבשים במחלה. עם זאת, נכון להיום שימוש בהם אינו פרקטיקה רפואית מקובלת, מכיוון שטרם נמצאו סמנים מהימנים.  

לתאי מיקרוגליה, שהם חלק ממערכת החיסון של המוח ומעורבים בתגובה דלקתית בו, תפקיד מכריע בהתפתחות המחלה. החלבון TREM2, המתבטא רק בתאי מיקרוגליה,  קשור לתגובה חיסונית ועלייה ברמת החלבון מעידה על הפעלה של התאים האלה. בנוסף, מוטציות בגן שמקודד לחלבון הזה מעלות את הסיכון לאלצהיימר.

במחקר חדש בדקו חוקרים מגרמניה ומארה"ב את רמות החלבון TREM2 בנוזל המוח השדרתי של 127 נשאים של מוטציות דומיננטיות בכמה גֵנים (השונים מ-TREM2) שגורמות למחלה, ולכן הנבדקים צפויים ללקות בה ביום מן הימים. אחים ואחיות של החולים  שאינם נושאים מוטציות אלה שימשו כקבוצת ביקורת (91 נבדקים).

המטרה היתה לראות כמה שנים לפני הופעתה הצפויה של המחלה מופיעים השינויים ב-TREM2 ואם השינויים הללו מופיעים לפני או אחרי סמנים ביוכימיים אחרים בנוזל המוח השדרתי. לצורך כך, נלקחו דגימות CSF מחולים בשלבים שונים טרום המחלה, כאשר גיל הופעת המחלה המשוער נקבע לפי גיל הופעת התסמינים ההתנהגותיים הראשונים בהורי הנבדקים.  

ההבדלים ברמות החלבון TREM2 בין נשאי מוטציות ללא-נשאים גדלו עם הזמן, ועליה מובהקת סטטיסטית ב-TREM2 בנשאים נראתה לראשונה חמש שנים לפני הופעתם הצפויה של התסמינים ההתנהגותיים. העלייה הזו הופיעה לאחר הופעת השינויים בסמנים לפגיעה עצבית ולהצטברות משקעים עמילואידים שהם אחד מהמאפיינים של המחלה. אם כך, שינויים בסמנים לפגיעה עצבית ולהצטברות עמילואידים מופיעים בגיל המוקדם ביותר, לאחר מכן מופיעים השינויים ב-TREM2 ורק אח"כ התסמינים ההתנהגותיים.

הבטחה בעירבון מוגבל

ממצאי המחקר תומכים, לראשונה, בהשערה שהצטברות עמילואידים היא שלב התחלתי של מחלת אלצהיימר, ובעקבותיה מופיעה תגובה חיסונית המתבטאת בעלייה ברמת TREM2 ורק בהמשך ליקויי זיכרון. הממצאים מאפשרים לתאר יותר במדויק את הסדר הכרונולוגי של שרשרת האירועים בהתפתחות המחלה.

עם זאת, למחקר יש כמה מגבלות, כמו העובדה שלא נעשה מעקב אחר שינויים ברמות TREM2 באותם חולים לאורך התקדמות המחלה. רמות החלבון נבדקו בשלבים שונים אצל נשאים מקבוצות שונות. גם העובדה שאין הפרדה מוחלטת בין ערכי  TREM2 אצל חולים לעומת בריאים – כלומר יש חפיפה בין טווחי הערכים בשתי הקבוצות – מקשה על השימוש ב-TREM2 כסמן לאבחון מוקדם.

למרות החסרונות האלו, ממצאי המחקר מאפשרים לתכנן ניסויים קליניים שיתמקדו במניעת המחלה באמצעות השפעה על תהליכים משניים שמתרחשים בה – במקרה זה דלקת ותגובה חיסונית. מדידת רמות  TREM2 מאפשרת מעקב אחר פעילות תאי מיקרוגליה החיסוניים לא רק לאורך התפתחות המחלה, בעקבות נזק עצבי, אלא גם בעקבות טיפול אנטי-דלקתי. יהיה מעניין גם לבדוק שינויים ב-TREM2 בעקבות מתן נוגדן לעמילואידים, כעדות נוספת ליעילות הטיפול, אם אכן נכונה ההנחה שעמילואידים גורמים לתגובה חיסונית ולעלייה ב-TREM2.