מסע במכונת גוף האדם

באמצע שנות ה-70 יצאה לאור בעברית הגרסה המתורגמת של ספר הילדים "כיצד פועל גופך? מסע במכונת גוף האדם" מאת ג'ודי הינדלי (Hindley). הספר הציג לילדים את גוף האדם כאוסף של מכונות, שייצגו את האופן שבו פועלים כמה מהאיברים העיקריים בגופנו – למשל המעיים, השרירים, הלב, הכליות והמוח. ברור אם כך שאנחנו יודעים כבר שנים רבות מהם תפקידיהם של האיברים שלנו ואיך הם פועלים ברמה האנטומית הרחבה. עם זאת, עדיין נותר לנו הרבה מאוד ללמוד ולהבין על אבני הבניין שמאפשרות לכל זה לקרות – התאים הספציפיים שמהם נבנה האיבר.

כל איבר מורכב ממיליארדי חלקים שעובדים יחד בתיאום. החלקים האלו הם התאים – היחידה הבסיסית של החיים בכדור הארץ. בני האדם הם גוף רב-תאי, שלפי הערכות עדכניות מורכב אצל גבר במשקל של 70 קילוגרם מכשלושים טריליון תאים של הגוף עצמו, ועוד מספר דומה של חיידקים שמתארחים בתוכו. מה הם כל התאים הללו, כיצד הם נוצרים ואיך הם פועלים יחד? זה בדיוק מה שמנסה לפענח פרויקט אטלס התאים של האדם. כתב העת Nature הקדיש את הגיליון שפרסם ב-20 בנובמבר להכרזה על הטיוטה הראשונה של האטלס. במסגרת זו פורסם בגיליון עצמו ובכתבי עת נוספים מקבוצת Nature מקבץ של קרוב לארבעים מחקרים חדשים הקשורים לפרויקט.

הפרויקט הוקם כקונסורציום – איגוד של מדענים מתחומים שונים השותפים לחזון הקמתו של מאגר מידע יוצא דופן בהיקפו. כיום חברים בו כ-3,600 מדענים מכמאה מדינות ברחבי העולם. שתי המייסדות של הפרויקט הן שרה טייכמן (Teichmann) מאוניברסיטת קיימברידג' באנגליה ואביב רגב, ישראלית לשעבר, חוקרת במכון ברוד שבארצות הברית וכיום סגנית הנשיא של חברת הביוטכנולוגיה האמריקאית ג'ננטק. במועצה המארגנת של הפרויקט, הכוללת כיום כשלושים חברים, נמצא בין השאר האימונולוג עידו עמית ממכון ויצמן למדע. הפרויקט ממומן בכספי האיחוד האירופי, המכונים הלאומיים לבריאות (NIH) בארצות הברית וקרנות פרטיות רבות.

איגוד של מדענים מתחומים שונים השותפים לחזון הקמתו של מאגר מידע יוצא דופן בהיקפו. שתי המייסדות של הפרויקט, שרה טייכמן (מימין) ואביב רגב | Genentech, Wellcome Sanger Institute

איזה תא אתה?  

מאז המאה ה-17, בה פיתח אנתוני ון-לוונהוק (Leeuwenhoek) את מיקרוסקופ האור הראשון ורוברט הוק (Hooke) הגה את המושג "תא", למדנו הרבה מאוד על מבנה האיברים של יצורים חיים ואיך הם פועלים. אולם במשך רוב התקופה הזאת ידענו להגדיר את סוגי התאים בעיקר על פי צורתם ותכונות אחרות שאפשר לזהות במיקרוסקופ. 

באמצע המאה העשרים התרחבה היריעה, כשמחקרים שנעשו על תרביות תאים ועל תאים ברקמות החלו לאפיין אותם גם על סמך החלבונים שהם מייצרים או אלה שפעילים בהם, או על פי הקשרים שהם מקיימים עם תאים אחרים. כך למשל זיהו מדענים שתאי בטא בלבלב הם אלה שאחראים על ייצור ההורמון אינסולין. אך גם אז המחקרים הוגבלו לבחינת פעילותם של מאות אלפי תאים יחד, או למעלה מכך. סוגי תאים נדירים, למשל תאי גזע, נבלעו ברעש הרקע של רוב התאים האחרים.

בנוסף, כל תא מייצר אלפי סוגים של חלבונים, ברמות משתנות, בזמנים שונים ובתגובה לשינויים מסוימים בסביבה שלו. לכן ההסתמכות רק על מספר קטן של חלבונים שמיוצרים בהם הייתה כרוכה בוויתור על מידע רב וחשוב על תפקוד התא. וכל זה רק בתאים בריאים שמתפקדים כראוי: כיום ידועות גם לפחות מאה אלף גרסאות פגומות של גֵנים (מוטציות) הקשורות למחלות תורשתיות, אולם המידע על התאים הספציפיים שבהם המוטציות הללו באות לידי ביטוי וגורמות למחלה נותר חלקי מאוד.

בסוף העשור הראשון של המאה ה-21 השתנתה לבסוף הגישה. טכנולוגיית הריצוף של DNA ושל RNA התקדמה פלאים ונהייתה זולה, מהירה ומדויקת לאין שיעור לעומת העבר. כעת יכולים מדענים לא רק לקבוע את הרצף הגנטי השלם של עשרות, ואפילו מאות דגימות במקביל, אלא גם לרצף מולקולות RNA מאותן דגימות, לזהות את שכיחותן בתא ובין השאר לפענח מהם החלבונים שמיוצרים בעזרתן.

אחת מפריצות הדרך הייתה האפשרות לרצף גם מולקולות RNA מדגימות התאים. תאי ריאה מתוך אטלס התאים | Nathan Richoz University of Cambridge

הקפיצה הטכנולוגית הבאה אירעה בתחילת העשור הקודם, כשפותחה הטכנולוגיה שמאפשרת לקבוע את הרצף הגנטי (ה-DNA) של תא בודד. כך חוקרים יכולים כיום לפרק רקמה לתאים בודדים ולקבוע את הרצף הגנטי של כל תא ותא בה. אומנם ככלל כל התאים בגופו של אדם אמורים להכיל עותק זהה לגמרי של החומר הגנטי שירש מהוריו, אולם בפועל זה מורכב יותר. יש בגופנו תאים, כגון תאי מערכת החיסון, שחלק מהגֵנים שלהם עברו ארגון מחדש, כך שלתא מסוים או לפחות לקבוצת תאים יש רצף גנטי שונה מעט משאר תאי הגוף. באופן דומה אפשר כיום לבחון שינויים גנטיים לאורך זמן, כפי שקורה למשל כשתאים צוברים מוטציות ככל שאנחנו מזדקנים, או להראות שלא לכל התאים בגידול סרטני יש אותן מוטציות.

שיפור טכנולוגי נוסף אִפשר גם לרצף את כל ה-RNA בתא הבודד. גם בתאים שה-DNA שלהם זהה, רמת הפעילות (הביטוי) של כל גֵן – כלומר כמות מולקולות ה-RNA המועתקות ממנו – היא אחרת. מכיוון שה-RNA מכתיב את תכונות התא, ובעיקר קובע אילו חלבונים התא ייצר ובאיזו כמות, חוקרים החלו לאפיין תאים על פי הרכבן של עשרות אלפי מולקולות ה-RNA המצויות בתא. להרכב הזה קוראים כיום טרנסקריפטום (transcriptome).

בדרך זו זיהו חוקרים תאים נדירים, שהטרנסקריפטום שלהם שונה מתאים אחרים באותה רקמה. מכיוון שהטרנסקריפטום הוא דינמי, אפשר גם לבחון איך הוא משתנה לאורך זמן, לדוגמה במהלך ההתפתחות מעובר לבוגר, בתגובה לשינויים סביבתיים, בזמן  מחלה ועוד. יש כיום מחקרים שאפילו מתחילים לאפיין תאים בודדים על פי הפרוטאום שלהם, כלומר מכלול החלבונים בתא.

הקפיצה הטכנולוגית הבאה הובילה לטכנולוגיה שמאפשרת לקבוע את הרצף הגנטי (ה-DNA) של תא בודד, ולאחר מכן גם לרצף את ה-RNA שלו. תאי מעי מתוך אטלס התאים | Grace Burgin, Noga Rogel & Moshe Biton, Klarman Cell Observatory, Broad Institute

לצד קפיצת הדרך הטכנולוגית של הריצוף פותחו גם אלגוריתמים חישוביים, המבוססים על סטטיסטיקה ובינה מלאכותית. באמצעותם אנו יכולים לאסוף את הנתונים על אלפי הגֵנים הפעילים בכל תא בודד, ולגזור מהם תכונות שמגדירות את סוג התא ועד כמה הוא דומה או שונה לתאים אחרים ברקמה.

בעיה נוספת שניצבה לפני החוקרים הייתה גיאוגרפית באופיה. כשמרצפים תאים בודדים, צריך להפריד אותם משכניהם ולפוצץ אותם כדי להפיק מהם RNA. כך מקבלים מידע עשיר על התא, אך לא על תפקודו בתוך הרקמה: היכן כל תא שוכן ברקמה יחסית לשכניו? מהם יחסי הגומלין של כל תא עם התאים הסובבים אותו?

הפתרון הגיע מכיוון המיקרוסקופיה, בדמות שיטת צביעה בשם smFISH (ראשי תיבות של single molecule Fluorescent in Situ Hybridization) שמאפשרת לסמן בצבע פלואורסצנטי את כל מולקולות ה-RNA שהרצף שלהן זהה, כך שאפשר לדעת שהן הופקו מאותו גֵן. כך אפשר למדוד בדיוק כמה מולקולות RNA מסוג מסוים יש בתא ואיפה הן מרוכזות, בלי לפוצץ את התא או להפריד אותו משכניו. 

כשהשיטה פותחה בשנות התשעים אפשר היה לזהות באמצעותה RNA של שלושה עד ארבעה גֵנים במקביל, בגלל הקושי להבחין בין צבעים במיקרוסקופ. פריצות דרך בטכנולוגיה האופטית וביכולת הפענוח הממוחשב של תמונות מיקרוסקופ מאפשרת כיום לצבוע בעת ובעונה אחת את ה-RNA של מאות גֵנים ואפילו אלפים. כך אפשר לחקור את הטרנסקריפטום בלי להפריד את התאים, ולזהות איפה נמצא כל תא יחסית לשכניו ברקמה.

כיום ניתן לצבוע בעת ובעונה אחת את ה-RNA של מאות גֵנים ואפילו אלפים. תאים צבועים של בלוטת התימוס, מתוך אטלס התאים | Andrea Radtke / NIH

מה כולל המאגר?

השילוב של כל הטכנולוגיות הללו, שהתחילו להבשיל באמצע העשור הקודם, הוא שאִפשר את בניית מאגר אטלס התאים של האדם. נכון להיום הוא כולל נתונים שנצברו על 62.7 מיליון תאים מ-9,200 תורמים ב-15 רקמות שונות, וכן רקמות של עוברים ואורגנואידים – איברים מוקטנים בתרבית. הדגימות שעליהן הוא מבוסס מגיעות מאנשים משלל רקעים אתניים וסביבות מחייה אנושיות, שמקלים לקבוע אם האופן שבו נוצרות הרקמות וסוגי התאים שבהן, פעילות התאים והתפתחות מחלות הקשורות בהם קשורים לגורמים גנטיים, סביבתיים או שילוב של שניהם. הנתונים כוללים ריצוף RNA של תאים בודדים, ניסויי smFISH ועוד. המאגר כולל 448 מחקרים הכלולים רשמית בפרויקט, ומחקרים חדשים מתווספים כל הזמן.

מה האטלס מלמד אותנו?

האטלס והמחקרים שעליהם הוא מבוסס ממפים את התאים באיברי גופנו ומאפשרים להבין אילו סוגי תאים קיימים בהם ומה תפקידם. נוסף על כך, האטלס מאפשר להבין מה מתרחש בתאים במחלות מסוימות. לדוגמה, מחקר המבוסס על האטלס של מערכת העיכול השווה בין התאים של אנשים בריאים לעומת מידע על 1.6 מיליון תאים של חולי מחלות מעיים דוגמת קרוהן, צליאק, כיבים וסרטן. חוקרים מצאו שבדלקות מעיים, תאי גזע מסוימים משתנים בצורה שמעודדת את הדלקת וכך תורמים למחלה. המידע הזה עשוי לעזור בפיתוח תרופות שימנעו את השינוי, או את הפעילות הדלקתית אחריו.

מחקר על התפתחות בלוטת התימוס – האיבר שבו תאי T של מערכת החיסון מבשילים – שימש בסיס למפה של האיבר בשלבי התפתחות שונים של העובר והיילוד, וציין איפה מבשיל כל סוג של תאי T. לדעת החוקרים, המפה תאפשר ללמוד על פגמים בהתפתחות הבלוטה אצל ילדים עם תסמונת דאון או מיאסטניה גרביס. החוקרים אף מקווים שהמפה תתווה את הדרך לייצור של בלוטות תימוס תקינות באמצעות הנדסת רקמות.  כמו כן, מפה מפורטת של השליה בשליש הראשון של ההיריון מצאה שתאים בה מתנהגים בצורה שקצת מזכירה תאי סרטן, ואף מפעילים מנגנוני הגנה נגד מערכת החיסון של האם. הממצאים האלו יוכלו לעזור במציאת גורמים להפלות בשליש הראשון של ההיריון, ואולי אף לגידול עוברים ברחם מלאכותי.

בין התאים של אנשים בריאים לעומת מידע על 1.6 מיליון תאים של חולי מחלות מעיים דוגמת קרוהן, צליאק, כיבים וסרטן. תאי מעי של חולה במחלת מעי דלקתית | מתוך המאמר A. Oliver, N. Huang, R. Li, et al. 2024

בתחום המלחמה במחלות, עם פרוץ מגפת הקורונה מיפו חוקרים את התאים שהנגיף מדביק ברקמות שונות ואספו נתונים על פעילות מערכת החיסון. מכאן נולדו כעשרים מחקרים שעזרו להבין איזה סוג תאים פגיעים להדבקה בנגיף, לאיזה נזקים הוא גורם ברקמות של אנשים בריאים לעומת חולים במחלות כרוניות ועוד.

אלו רק טעימות קטנות מהעושר של המחקרים שמאגר הידע הזה החל להניב עוד לפני השקתו. נוסף על מידע ביולוגי-רפואי, חוקרי הקונסורציום מפתחים כלים חישוביים חדשים וחזקים, המבוססים על למידת מכונה ובינה מלאכותית. מבין ארבעים המאמרים שפורסמו במסגרת ההכרזה על הטיוטה הראשונה של האטלס, 14 – יותר משליש – עוסקים בכלים חישוביים לניתוח מאגרי המידע הגדולים.

מאגר המידע הזה חשוב גם ליצירת שפה משותפת בין כל החוקרים. האטלסים של הרקמות השונות צפויים לשמש בסיס להשוואה עבור מחקרים עתידיים, בדיוק כמו שפרויקט הגנום האנושי שימש עוגן לכל המחקרים הגנטיים שבאו אחריו. כמו כן, בבניית מפה של הרקמות בולטים גם החורים שיש בה – אזורים, תאים או מקרים שבהם חסרים נתונים, ונחוצים מחקרים נוספים שישלימו אותם.

האטלסים של הרקמות השונות צפויים לשמש בסיס להשוואה עבור מחקרים עתידיים. תאי מעי של חולה במחלת מעי דלקתית | מתוך המאמר A. Oliver, N. Huang, R. Li, et al. 2024

מה צופן העתיד?

במאמר שכתבו לגיליון המיוחד של Nature חוזים טייכמן, רגב ועמיתיהן שהמודלים החישוביים שפותחו במסגרת הפרויקט יעזרו לנבא סוגי תאים חדשים, שעדיין לא התגלו בניסויים. הן גם צופות שהמפות שפותחו על רקמות אדם יועילו לפיתוח מפות תאים של יצורים נוספים. תהיה חשיבות גם למודלים חישוביים שיראו את התנהגות התאים בתוך הרקמות לאורך זמן – למשל במהלך ההתפתחות העוברית, בהתבגרות ובהזדקנות או בזמן מחלה. מאגרי המידע יעזרו לאבחן מחלות ולזהות את הגורמים להן, לדוגמה דרך השוואת הניתוח של תאים בודדים בבדיקת ביופסיה של חולה סרטן מול האטלס המתאים. מחקרים כאלה יעשירו את האטלס בשכבה נוספת, שתאפשר למפות אילו סוגי תאים נפגעים במחלה ועל ידי כך לעזור לפיתוח תרופות ייעודיות לתאים האלה. יותר ויותר תרופות וטיפולים שנמצאים בפיתוח כבר מתבססים על נתוני האטלס, והמגמה צפויה להתחזק ככל שיעבור הזמן.

63 מיליון התאים שמופו בפרויקט הם רק כ-0.00021 אחוז מסך כל התאים בגוף האדם. כלומר, למרות ההישג המרשים של הפרויקט, אנחנו עדיין רחוקים מאוד מהיעד של מיפוי כל התאים בגוף האדם, או אפילו פרומיל מהם. אומנם, המחקרים נהיים יותר ויותר גדולים ומקיפים ומספר התאים בפרויקט צפוי לגדול מאוד בשנים הקרובות. אך קיומו של הפרויקט תלוי בהמשך המימון למיזם כולו ולחוקרים השותפים בו. האם קרנות המחקר ימשיכו לממן את הפרויקט עוד חמש, עשר או עשרים שנים? האם ממשל טראמפ בארצות הברית, שעומד להציב בראש משרד הבריאות ובראש המכונים הלאומיים לבריאות אנשים שמתכחשים למדע מבוסס ראיות, ימשיך לתמוך בפרויקט בארבע השנים הקרובות? ימים יגידו.