חוקרים מצאו נגיפים שמסוגלים לקטול חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה גם כשהחיידק במצב רדום או בפעילות נמוכה
בקטריופאג'ים, המכונים בקיצור פאג'ים, הם נגיפים שמדביקים חיידקים. כמו כל הנגיפים, גם הם תלויים במערכות הביולוגיות ובמשאבי התא שהם תוקפים כדי לשכפל את עצמם. במעבדות המחקר, רוב הניסויים בשכפול של פאג'ים נערכים בתרביות חיידקים שמתחלקים באופן תדיר, כלומר חיידקים שבהם יש פעילות רבה של המערכות הביולוגיות ואספקה קבועה של חומרי מזון ושל מקורות אנרגייה. אולם בטבע, רוב החיידקים מתרבים לאט או אפילו נמצאים בסוג של תרדמת, שבה רוב התהליכים הביולוגיים מושהים, עד שהחיידק ייתקל בתנאים סביבתיים טובים להתרבות. תנאי כאלה, של פעילות נמוכה של התא המאכסן, נחשבים לא מתאימים לשכפול נגיפים. ואולם, מחקר חדש מתאר פאג'ים שמסוגלים להרוג גם חיידקים בתרדמת.
תרדמת טובה לעמידות
עמידות לאנטיביוטיקה של חיידקים גורמי מחלות היא בעיה חמורה בעידן המודרני. עיקר הדגש במחקר למציאת פתרונות הוא על גנים שמקנים עמידות לאנטיביוטיקה, ושאותם החיידקים מסוגלים להעביר זה זה. ואולם חיידקים שמתרבים לאט, או נמצאים בתרדמת יכולים להיות עמידים למגוון סוגי אנטיביוטיקה גם בדרכים אחרות. לדוגמה, אנטיביוטיקה שפוגעת בתהליך שכפול ה-DNA לא תפגע בחיידקים בתרדמת שלא מתרבים ולכן לא משכפלים את ה-DNA. זה נכון גם עבור סוגים רבים אחרים של אנטיביוטיקה. לכן, כאשר חולה מקבל טיפול אנטיביוטי, אוכלוסיית החיידקים שמתרבה מהר מחוסלת מהר, אך יש אחוז קטן של חיידקי מחלה שעשויים להיות בתרדמת כלשהי, ולכן עמידים לטיפול.
אחת הבעיות החמורות של ימינו. חיידקי E. coli עמידים בפני שני סוגים של אנטיביוטיקה (העיגולים הלבנים התחתונים) אך רגישים לארבעת הסוגים האחרים, שסביבם יש אזור נקי מחיידקים | צילום: JOHN DURHAM / SCIENCE PHOTO LIBRARY
פאג'ים במקום אנטיביוטיקה
אחד מסוגי הטיפולים הנחקרים כיום למחלות חיידקיות כטיפול משולב עם אנטיביוטיקה, או אפילו במקום אנטיביוטיקה, הוא טיפול בפא'גים. הרעיון הוא לתת לחולה פאג'ים שיהרגו את החיידקים גורמי המחלה שאותם האנטיביוטיקה לא מצליחה להרוג מסיבות שונות. רוב הפאג'ים שנחקרים כיום הם כאלה שמשתכפלים בהצלחה בתרבית של חיידקים שמתחלקים במהירות. אולם מה עם החיידקים שמתחלקים לאט מאוד, או שלא מתחלקים בכלל, ולכן הפאג'ים לא יצליחו להשתכפל בתוכם?
בקבוצת המחקר של אלכסנדר הארמס (Harms) מאוניברסיטאות באזל וציריך בשווייץ, שאלו אם יש פאג'ים שיכולים להדביק חיידקים בתרדמת ואף להשתכפל בתוכם. תוצאות המחקר פורסמו בכתב העת Nature communications. לצורך המחקר החוקרים השתמשו בחיידקי אשריכיה קולי (Escherichia coli), שגורמים להרעלות מזון או לדלקות בדרכי השתן ופסאודומונס אארוגינוזה (Pseudomonas aeruginosa) שגורמים לדלקות בדרכי השתן או לדלקות ריאה, ויש להם כבר זנים שעמידים לרוב התרופות האנטיביוטיות.
החוקרים גידלו את החיידקים בתנאי גידול רגילים, שמאפשרים חלוקה מהירה של החיידקים, או בתנאי הרעבה עד שהחיידקים נכנסו לתרדמת. לאחר מכן הם טיפלו בחיידקים במגוון סוגי אנטיביוטיקה או במיני פאג'ים שנחקרים תדיר במעבדות. כל סוגי האנטיביוטיקה או הפאג'ים שנבדקו הרגו את החיידקים שגדלו באופן רגיל, אך לא את החיידקים בתרדמת. נראה שהפאג'ים כן חדרו לחיידקים, אך נכנסו גם הם לתרדמת. לאחר שהפאג'ים המוכרים לא הצליחו לחסל את התרביות בתרדמת, החוקרים השתמשו באוסף של 68 פאג'ים שהם בודדו בעבר ממי נהרות, מביוב ומהקרקע. מבין אלה החוקרים מצאו פאג' שהצליח להשתכפל בתרבית של חיידקי הפסאודומונס הרדומים, ולהרוג 99 אחוזים מהחיידקים בתרבית. הם העניקו לו את השם פארייד (Paride). בחיפוש נוסף של פאג'ים מסביבות שונות, הם מצאו עוד שלושה פאג'ים שיכולים להרוג את חיידקי הפסאודומונס בתרדמת.
הצליח להרוג 99 אחוז מהחיידקים הרדומים בתרבית. בקטריופאג' פארייד (סגול) בצילום במיקרוסקופ אלקטרונים | צילום: Enea Maffei / ETH Zurich
היילכו שניים יחדיו
פאג'ים שמחסלים 99 אחוזים מהתרבית זה יפה מאוד, אך עדיין לא מאה אחוזים. לכן החוקרים בדקו אם שילוב של טיפול בפאג'ים עם אנטיביוטיקה יצליח עוד יותר. בעוד טיפול באנטיביוטיקה מרופנם (Meropenem) לבדה לא פגע בחיידקים, כאשר החוקרים שילבו אותה יחד עם הפאג' פארייד, התרבית עוקרה לחלוטין – החוקרים לא זיהו אפילו חיידק חי אחד. לעומת זאת, בשילוב של פארייד עם שני סוגים אחרים של אנטיביוטיקה – ציפרופלוקסצין (Ciprofloxacin) או טוברמיצין (Tobramycin), לא היה הבדל בתוצאה בין שימוש באנטיביוטיקה לבדה או עם הפאג'. הסיבה נעוצה בהבדלים במנגנוני הפעולה של התרופות: טוברמיצין פוגעת בשכפול ה-DNA ואילו ציפרופלוקסצין פוגעת במנגנון התרגום של מידע גנטי לחלבונים – שני מנגנונים שנחוצים גם לפאג'. לעומת זאת, מרופנם פוגעת בבניית דופן התא החיידקי, מה שלא מפריע לפאג', ואף עשוי לעזור לפאג'ים החדשים שמיוצרים בתא החיידק לפרוץ החוצה מתוכו.
לבסוף החוקרים ביקשו לבדוק את יעילות הטיפול גם בחיות מעבדה. הם הדביקו עכברים בפסאודומונס, ולאחר שלושה ימים החלו לטפל בעכברים עם הפאג' לבדו, במרופנם לבדה או בשילוב של שניהם. בעוד ששני הטיפולים לבדם לא הצליחו להפחית את כמות החיידקים בעכברים בצורה משמעותית, הטיפול המשותף הפחית את כמות החיידקים פי אלף.
החוקרים מקווים שהמחקר שלהם יעורר חוקרים נוספים למצוא פאג'ים שמסוגלים להשתכפל ולהרוג חיידקים בתרדמת, וכך לפתח טיפול משולב של פאג'ים עם אנטיביוטיקה מתאימה לטיפול בזיהומי חיידקים קשים במיוחד של חיידקים שעמידים לטיפולים הרגילים.
