הסרטן הקטלני ביותר

סרטן הריאות הוא הזוכה בתואר המפוקפק "הסרטן הקטלני ביותר בעולם". בשנת 2020 לבדה מתו כמעט שני מיליון איש ברחבי העולם מגידולים ממאירים בתאי הריאות. גם בישראל, סרטן הריאות הוא גורם המוות המוביל מסרטן אצל נשים וגברים גם יחד.

סרטן הריאות הוא שם כולל לכמה סוגים של סרטן המתפתח בריאות. כל סוג מתפתח ומתנהג באופן שונה, ולכן האבחון שלהם והטיפול בהם שונים. באופן מסורתי נוהגים למיין את מחלות סרטן הריאות לשני סוגים עיקריים: סרטן ריאה של תאים קטנים וסרטן ריאה של תאים שאינם קטנים. השמות הללו נובעים ממראה התאים הממאירים תחת המיקרוסקופ, אך מעבר לכך שני סוגי הסרטן הללו מתנהגים אחרת ומגיבים לטיפולים בצורה שונה.

85-80 אחוז ממקרי סרטן הריאות הם של תאים שאינם קטנים. בפועל מדובר בכמה תת-סוגים של סרטן שנבדלים זה מזה בסוג תאי ריאה שהם מתפתחים מהם, אך דומים בדרכי הטיפול ובהתפתחות שלהם. עוד 15-10 אחוז מהחולים סובלים מסרטן ריאות של תאים קטנים. בסרטן הזה התאים הממאירים מתרבים בדרך כלל מהר יותר ומתפשטים בגוף בקלות רבה יותר, כך שב-70 אחוז מהמקרים המחלה מאובחנת בשלב שבו כבר נוצרו גרורות סרטניות באיברים נוספים. כמו כן, קיימים סוגים נוספים ונדירים יותר של סרטן הריאות שלא שייכים לקטגוריות הראשיות.

כך נראה הסרטן הקטלני בעולם, בישראל הוא גורם המוות המוביל מסרטן. סרטן ריאות דו-צדדי בצילום רנטגן | Yok_onepiece, Shutterstock

גורמים וסיבות

יש גורמים רבים שמעלים את הסיכון לחלות בסרטן הריאות. בולטים ביניהם גורמים סביבתיים כמו זיהום אוויר או חשיפה לחומרים רעילים כגון גז ראדון, אסבסט, אבק סיליקה (צורן דו-חמצני), כרום, חומרי הדברה המכילים ארסן ופליטות של מנועי דיזל. גם טיפולי הקרנה קודמים באזור החזה עקב מחלת סרטן אחרת מעלים את הסיכון להתפתחות של סרטן ריאות. גורם סיכון נוסף הוא נטייה תורשתית עקב מוטציות ב-DNA שמעלות את הסבירות להתפתחות גידולים סרטניים. אך מעל הכול, גורם הסיכון הראשון במעלה להתפתחות סרטן בריאות הוא עישון טבק או חשיפה סבילה לעשן של מוצרי טבק (עישון פסיבי).

כל הגורמים הללו מובילים להתפתחות סרטן הריאות באותו מנגנון. כשאנו שואפים את החומרים הללו לריאות, הם עלולים לחולל שינויים (מוטציות) ב-DNA של תאי הריאות ולהשפיע על תפקודם. הצטברות של מוטציות באזורים חשובים ב-DNA עלולה בסופו של דבר לשבש את מנגנוני הבקרה של התא ולגרום לו להתחלק שוב ושוב בקצב גבוה. כך נוצר גידול ממאיר. בנוסף, החשיפה לחומרים האלה יוצרת דלקת מקומית באזור הריאות, שבתורה מלבה את התנאים להתפתחות הסרטן.

נדרש לרפואה זמן רב להבין את הקשר בין עישון טבק לסרטן הריאות. בתחילת המאה ה-20 העישון לא היה מנהג נפוץ במיוחד וסרטן הריאות נחשב למחלה נדירה מאוד, עד כדי כך שכל מקרה מאובחן עורר עניין רב. רק במלחמת העולם הראשונה המצב השתנה, כשהצבאות הלוחמים חילקו לחיילים בשדות הקרב סיגריות להפגת הלחץ הנפשי. מאחר שהניקוטין שבטבק הוא חומר ממכר, החיילים פיתחו תלות גופנית בסיגריות והמשיכו לעשן גם אחרי שהמלחמה הסתיימה. עד מהרה הפך העישון למנהג פופולרי ואפילו לסמל של נעורים והצלחה.

בהדרגה, ככל שאנשים עישנו יותר החלו לצוץ יותר ויותר מקרים של סרטן הריאות. בשנת 1900 היה סרטן הריאות פחות מאחוז אחד מכל מחלות הסרטן. תוך 45 שנים בלבד עלתה שכיחותו לכ-20 אחוז מכלל מקרי הסרטן, עם מגמת עלייה מתמשכת. למרות העלייה הניכרת בתפוצת המחלה, שהתרחשה במקביל לצמיחת הפופולריות של עישון הסיגריות, הקשר בין השניים עדיין לא היה ברור.

העלייה בתחלואה דרבנה חוקרים לחפש גורמים סביבתיים שעשויים לעודד התפתחות של סרטן ריאות. בשנת 1939 התפרסם המחקר הראשון בנושא, שהשווה בין 96 חולי סרטן הריאות שאושפזו בבית החולים קלן שבגרמניה לקבוצה של אנשים בריאים. החוקרים הראו ששיעור המעשנים בקרב החולים היה גבוה יותר לעומת קבוצת הביקורת הבריאה. בהמשך, מחקרים דומים שנעשו בארצות הברית ובבריטניה אימתו את הממצא.

במחקר משנת 1950 ראיינו ריצ'רד דול (Doll) וברדפורד היל (Hill) יותר מ-700 חולי סרטן הריאות בבתי חולים בלונדון, בחיפוש אחרי גורם שמבדיל בינם ובין חולים שאושפזו בבתי החולים מסיבות אחרות. ההבדל העקבי היחיד בין חולי סרטן הריאות לבין שאר החולים היה שחולי סרטן הריאות עישנו יותר ורבים מהם אף נחשבו מעשנים כבדים.

באותן שנים בארצות הברית החליט הסטודנט לרפואה ארנסט וינדר (Wynder) לבחון אם יש קשר בין עישון לסרטן הריאות. לצורך זה הוא ראיין למעלה מ-600 חולי סרטן ריאות על הרגלי העישון שלהם. מנחה המחקר, הרופא אוורטס גרהם (Graham) שהיה מעשן כבד בעצמו, פקפק בתחילה באפשרות למצוא קשר כזה, אך ממצאי המחקר היו חותכים וחד-משמעיים: רוב מכריע של החולים היו מעשני סיגריות כבדים. גרהם הפסיק לעשן מייד עם קבלת התוצאות, אך איחר את המועד. כמה שנים לאחר מכן הוא חלה בסרטן הריאות ומת.

עישון מוצרי טבק או חשיפה סבילה לעשן של מוצרי טבק הם הגורם המוביל לתחלואה. צילום ריאות ברנטגן מכוסה סיגריות | איור: Protasov AN, Shutterstock

תסמינים וגילוי המוקדם

מגוון רחב של תסמינים עשויים להעיד על סרטן ריאות. חלק מהחולים יחוו בתחילה תסמינים הקשורים למערכת הנשימה, כגון שיעול טורדני שלא עובר, קוצר נשימה, נשימה חורקנית ומצפצפת או שיעול המלווה בהפרשה של ליחה דמית. אם התפתחו כבר גרורות, החולים עלולים לחוות תסמינים רבים אחרים, בהתאם לזהות האיבר הפגוע. במקרים אחרים התסמינים יהיו כלליים, למשל הרגשה כללית לא טובה, תשישות ועייפות שלא עוברות, חוסר תיאבון וירידה במשקל. חלק ניכר מהתסמינים נפוצים גם במחלות אחרות, לכן חשוב להיוועץ ברופא ולעשות את הבדיקות הדרושות לאבחון מלא ומדויק של הגורם לתסמינים.

הבעיה הגדולה היא שאצל רוב חולי סרטן הריאות התסמינים יחלו להופיע רק אחרי שהסרטן כבר התפשט בגוף. זו גם אחת הסיבות המרכזיות לתמותה הגבוהה מסרטן הריאות, שכן הרבה יותר קשה לרפא את המחלה בשלביה המתקדמים והגרורתיים. לכן גילוי מוקדם של המחלה הוא קריטי לשיפור סיכויי ההחלמה.

אחת הדרכים לצמצם את התמותה מסרטן הריאות היא לערוך בדיקות סקר לאבחון מוקדם של המחלה אצל אוכלוסיות הנמצאות בסיכון גבוה לחלות בסרטן הריאות, ובמיוחד למעשנים כבדים או מעשנים לשעבר. בארצות הברית ממליצים כיום על בדיקת סקר לאיתור מוקדם של סרטן הריאות באמצעות טומוגרפיה ממוחשבת (CT) בעוצמה נמוכה, המבוססת על צילומי רנטגן מזוויות רבות. בישראל, בדיקות הסקר מועמדות להכללה בסל הבריאות בשנים האחרונות אך טרם נכנסו. אף שהבדיקה הזאת יעילה יותר מאבחון בעזרת צילום רנטגן רגיל, יש לה שתי בעיות מהותיות: ראשית, היא מגלה רק פחות מרבע ממקרי הסרטן האמיתיים (כ-24 אחוזי גילוי). ושנית, היא סובלת משיעור גבוה של תוצאות חיוביות כוזבות, כלומר זיהוי סימנים של סרטן אצל אנשים בריאים. אבחונים כוזבים כאלה עלולים להוביל לבדיקות פולשניות וללחץ נפשי מיותר.

בדיקות סקר לגילוי מוקדם במעשנים עשויות לצמצם תמותה מסרטן הריאות. בדיקה להדמיית הריאות באמצעות טומוגרפיה ממוחשבת | Siberian Art, Shutterstock  

המצוד אחרי הסמנים

קיים אם כן צורך רב בפיתוח בדיקות סקר שיוכלו מצד אחד לאתר את רוב הגידולים הסרטניים בלי לפספס גידול קיים – מדד שנקרא "רגישות", ומצד שני לא יאבחנו בטעות גושים תמימים ולא מזיקים כגידולים ממאירים – מדד שנקרא "ספציפיות". כיוון שבדיקות הסקר הקיימות כיום לא עונות על שתי הדרישות הללו, חוקרים ורופאים מחפשים אחרי פתרונות לבעיה. אחד מהם הוא איתור של סמנים ביולוגיים (ביומרקרים) לסרטן הריאות: סימנים אובייקטיבים שיעידו על תהליכים ביולוגיים תקינים או על תהליכים סרטניים הדורשים התערבות טיפולית. אותם סמנים יוכלו גם ללמד על יעילות ההתערבות הטיפולית שנעשית לחולים מאובחנים.

איתור סמנים בדם יכול לספק סקירה כללית על מצב גופו של המטופל, על מצבו של הגידול בריאות או מצב הגרורות ועל תגובת מערכת החיסון. דוגמה לסמן פוטנציאלי הקיים בדם היא נוגדנים עצמיים: חלבונים של מערכת החיסון שמגיבים לחלבונים סרטניים בתאי הגידול בריאה. נוגדנים כאלה עשויים להופיע הרבה לפני שהחולה יחווה תסמינים כלשהם ואפשר לאתר אותם בבדיקת דם פשוטה. נוגדנים עצמיים נמצאו בכל סוגי סרטן הריאות, אך לרוב בכמויות קטנות. מחקר שבדק את נוכחותם בדמם של חולי סרטן הריאות הראה כי הבדיקות לאיתורם התאפיינו בספציפיות גבוהה של כ-90 אחוז, אך הרגישות שלהן הייתה מוגבלת והן זיהו בהצלחה כ-40 אחוז בלבד מהחולים בסרטן הריאות.

מכיוון שהמידע המתקבל מאיתור סמנים בדם עלול להיות כללי מדי, נעשים גם מאמצים לאתר סמנים שישקפו את מצב הריאות. אחת הדרכים לעשות את זה היא באמצעות הרקמה הצפופה של תאי האפיתל המצפים את איברי הגוף הפנימיים. לקיחת דגימה של תאי אפיתל מדרכי האוויר בריאות מאפשרת לחפש בהם מוטציות סרטניות. החיסרון הוא שלשם כך צריך לעשות לנבדק ברונכוסקופיה – בדיקה פולשנית שבה לוקחים דגימה מדרכי הנשימה – אך היא מאפשרת בחינה מדוקדקת של המתרחש בתאים שבתוך הריאות.

מחקר שבדק את ההתאמה של 23 גֵנים ספציפיים בתאי אפיתל לשמש סמנים ביולוגיים לסרטן הריאות, הראה כי לשיטה הזאת יש רגישות גבוהה (89 אחוז). הסמן הביולוגי הזה היה מועיל במיוחד לאנשים בסיכון בינוני לפתח סרטן ריאות, או כאמצעי אבחון נוסף למי שתוצאות בדיקת הברונכוסקופיה שעשו לא היו חד-משמעיות. בשתי הקבוצות השילוב של הסמן עם בדיקת הברונכוסקופיה הרגילה הפחית את מספר האנשים שהופנו לבדיקות פולשניות נוספות.

נעשים ניסיונות לאתר סמנים לסרטן הריאות גם מדגימות אחרות, כגון כיח, נוזל שהוכנס לסמפונות והוצא בחזרה או דגימות נשיפה. לכל אלה יש פוטנציאל לספק מידע על שינויים מולקולריים שחלו בסביבת תאי הגידול שבריאה.

למרות הפוטנציאל העצום שיש לסמנים ביולוגיים לאיתור מוקדם של סרטן הריאות, נכון להיום אין לרשות הרופאים סמן ביולוגי יחיד המשמש אותם לאבחון המחלה, ויעילותם של סמנים רבים עדיין נבחנת. נראה כי שילוב של כמה סמנים יחד, לצד שיטות אבחון נוספות, יניבו את התוצאות הטובות ביותר וישפרו את הסיכוי לגלות את המחלה כבר בתחילתה אצל מטופלים שנמצאים בסיכון גבוה לחלות בסרטן הריאות.

איך מטפלים?

התאמת הטיפול לסרטן הריאות נעשית בהתאם לסוג הסרטן ועד כמה הוא התפשט. חולים שאובחנו עם סרטן ריאות של תאים שאינם קטנים מטופלים לרוב באמצעות ניתוח להוצאת הגידול, כימותרפיה, הקרנות, טיפול ביולוגי או שילוב של טיפולים אלו. חולים שאובחנו עם סרטן ריאות של תאים קטנים מקבלים בדרך כלל הקרנות וכימותרפיה, כיוון שגידולים כאלה נוטים להתפשט מהר במיוחד, וגידולים מהירים מגיבים לכימותרפיה טוב יותר מאשר לטיפולים אחרים. מטרת הכימותרפיה וההקרנות היא להרוג את כל התאים הסרטניים בגוף, כדי לא לאפשר לסרטן להתפרץ מחדש.

כיוון שטיפולי הכימותרפיה וההקרנות פוגעים גם ברקמות הבריאות של הגוף, ולכן כרוכים בתופעות לוואי רבות, יש צורך רב בפיתוח טיפולים ממוקדים שיהרגו רק את התאים הסרטניים. לשם כך חוקרים כיום מהן המוטציות שעוזרות לתאים הללו לגדול ולשגשג, במטרה לפתח "טיפולים ביולוגיים" המבוססים על תרופות שיפגעו רק בתאים שבהם המוטציות הללו באות לידי ביטוי. קיימים כמה סוגים של טיפולים כאלה, שדרכי הפעולה שלהם שונות.

תרופות ביולוגיות רבות מכוונות לחסום קולטנים הנמצאים על פני השטח של התאים הממאירים או לחסום את פעולתם של חלבונים הנמצאים בתוך התא. לרוב מדובר בחלבונים שעברו מוטציה וכעת פועלים ללא בקרה ומאפשרים לתאי הסרטן לשגשג. חסימת הפעולה שלהם אמורה לשבש את תפקוד התא הסרטני. לקיחת דגימה מתאי הסרטן שבריאה, או מהגרורות במקומות אחרים בגוף, ובדיקת המוטציות הספציפיות שהתרחשו בהם, מאפשרות להתאים לכל חולה תרופה מותאמת כמה שיותר למאפייני הגידול הסרטני שלו.

אפיק נוסף של טיפול הוא תרופות אימונותרפיות, שתפקידן לעזור למערכת החיסון של החולה לזהות את תאי הסרטן ולהשמידם. תאי סרטן רבים מציגים על פני השטח שלהם חלבון שמסמן לתאי מערכת החיסון להתעלם מהם. חוקרים גילו שחסימת הקשר בין החלבון הזה לחלבון מקביל על גבי תאי מערכת החיסון, מסיטה את המסך המכסה על תאי הסרטן ומאפשרת למערכת החיסון לתקוף אותם ביתר שאת ולחסל אותם.

יש כיום כמה תרופות שחוסמות את הקשר בין שני החלבונים. כדי לבחון אם טיפול כזה יוכל להועיל לחולה, בודקים עד כמה החלבון החשוד נוכח על פני השטח של תאי הסרטן שנלקחו מביופסיית הריאה. חלק מהתרופות הללו מאושרות כיום לשימוש נגד סרטן ריאות של תאים שאינם קטנים בשלב מתקדם. בנוסף, חוקרים מנסים להעריך אם מתן תרופה אימונותרפית בשילוב של טיפול כימותרפי לאנשים שאינם יכולים לעבור ניתוח, יכולים לסייע להקטנת הגידול ואולי להאריך את חייהם.

הטיפול האימונותרפי משפר את היכולת של תאי מערכת החיסון לזהות ולהשמיד את תאי הסרטן. מולקולת Pembrolizumab המוכרת בשם המסחרי Keytruda | הדמיה: StudioMolekuul, Shutterstock

התרופה הטובה ביותר

הימנעות מעישון או מחשיפה לעישון היא עדיין הדרך היעילה ביותר להילחם בסרטן הריאות. עשרות שנים חלפו מאז גילוי הקשר בין עישון לסרטן הריאות, אך גם כיום העישון אחראי למרבית מקרי המוות מסרטן הריאות.

חוקרים מרוסיה ומצרפת בדקו אם הפסקת העישון אחרי שהסרטן כבר אובחן עשויה להשפיע על התקדמות המחלה. המחקר שנערך בבית חולים אונקולוגי במוסקבה, עקב במשך שבע שנים בממוצע אחרי 517 חולים בשלבים מוקדמים של סרטן ריאות של תאים שאינם קטנים, שעישנו לפני קבלת האבחון. ממצאי המחקר הראו שחולים שהפסיקו לעשן שרדו בממוצע 21.6 חודשים יותר מחולים שהמשיכו לעשן – 6.6 שנים לעומת 4.8 שנים. חמש שנים אחרי האבחון, 61 אחוז מהחולים שנגמלו מהעישון היו עדיין בחיים לעומת 48.6 אחוז מהחולים שהמשיכו לעשן. אצל 54 אחוז מהנגמלים התקדמות המחלה נבלמה, לעומת 44 אחוז מהמעשנים הפעילים. המחקר הראה שהפסקת העישון יעילה לא רק במניעת סרטן הריאות אלא תורמת אפילו לאלה שהסרטן כבר התפתח בגופם, וגמילה מעישון מעלה בצורה משמעותית את סיכויי ההישרדות של החולה. כך שלעולם לא מאוחר מדי להפסיק לעשן.

במחקר אחר, ניסו חוקרים מארצות הברית להעריך איך ישפיעו המאמצים לצמצם את עישון הסיגריות על התמותה מסרטן הריאות עד שנת 2065. החוקרים פיתחו מודלים חישוביים שהסתמכו על נתוני עבר: שכיחות העישון בשנים 2015-1964 והתמותה מסרטן הריאות בשנים 2010-1969. בהנחה שמגמת הירידה הנוכחית בעישון תימשך גם בעתיד, החוקרים העריכו שמספר המתים השנתי מסרטן הריאות צפוי להצטמק ב-63 אחוז בתקופה הזאת, מ-135 אלף בשנת 2015 לכ-50 אלף בלבד חמישים שנה מאוחר יותר. המודל החישובי הניח שלא יהיו שינויים משמעותיים באופי הפעילות לצמצום העישון ולא הביא בחשבון את ההשפעה הפוטנציאלית של פיתוח בדיקות סקר רגישות וספציפיות יותר. כלומר הפוטנציאל המלא להפחתת התמותה מסרטן הריאות הוא כנראה גדול יותר.

למרות ההערכות האלה, איננו יכולים לדעת מה באמת צופן העתיד בנוגע לסרטן הריאות. אבל עם התקדמות המחקר, פיתוח של בדיקות סקר טובות יותר ושל טיפולים יעילים יותר, בצד מאמצים לחנך את הציבור להימנע מגורמים מעודדי סרטן, אפשר כי בעתיד סרטן הריאות כבר לא יהיה הסרטן הקטלני ביותר על פני כדור הארץ.