לראות את התמונה
המלאה

מה עושה אותנו אנושיים? זו לא רק שאלה פילוסופית, כי אם קושיה ביולוגית קשה לפיצוח. באמצע המאה ה-20 הוכיחו מדענים שה-DNA, המרוכז אצל בני האדם ב-23 זוגות של מולקולות ענקיות, או כרומוזומים, הוא החומר התורשתי שמעביר את המידע שלנו מדור לדור. בהמשך למדו לזהות בתוכו את הגֵנים – רצפי חומצות הגרעין ב-DNA שמקודדים את ההוראות לכל התכונות המולדות והתפקודים של תאים חיים, החל בחיידקים זעירים וכלה ביצורים רב-תאיים מורכבים כמונו. בעקבות זאת שילבה הקהילה המדעית העולמית כוחות בפרויקט ענקי ויחיד במינו לגילוי הרצף המלא של כל ה-DNA שלנו – כל הגֵנום האנושי.

ב-1990 יצא לדרך פרויקט הגנום האנושי, או פרויקט גנום האדם, שיוזמיו שאפו להשלים אותו תוך כ-15 שנה. יוזמי הפרויקט העצום, שעלותו הגיעה לכשלושה מיליארדי דולרים במימון ציבורי, הציבו לעצמם יעד לפענח את הרצף של 3.2 מיליארדי חומצות הגרעין שנמצאות בתוך כל התאים בעלי הגרעין בגופנו, למעשה כפליים מכך אם לוקחים בחשבון שבכל תא יש שני עותקים מלאים של ה-DNA – אחד שקיבלנו מאימנו והשני מאבינו.

מיזם ששאף לפענח טקסט של יותר משלושה מיליארד אותיות. מבנה הסליל הכפול של ה-DNA | איור: Leigh Prather, Shutterstock

ריצוף סנגר

בבסיס היעד השאפתני עמדה טכנולוגיה בשם ריצוף סנגר, שעקרון הפעולה שלה נשען על הידע שצברנו עם השנים על מבנה ה-DNA. הפרט הראשון שחשוב לדעת הוא שה-DNA מורכב מארבעה סוגים של אבני בניין, שנקראות גם "בסיסים": חומצות הגרעין אדנין (Adenine), תימין (Thymine), גואנין (Guanine) וציטוזין (Cytosine), או בקיצור G, T, A ו-C. הסדר של אבני הבניין הללו בתוך הרצפים הארוכים של ה-DNA מקודד את כל המידע הדרוש להרכבת החלבונים שאחראים לכל פעולות החיים בתאינו. לכן פענוח רצף הבסיסים הזה, כלומר הריצוף שלהם, יכול לאפשר לנו לחשוף את התשתית הביולוגית שמאפשרת את קיומנו.

כדי לקרוא את הגנום האנושי בעזרת מכונה צריך לקחת בחשבון פרט חשוב נוסף: כל רצף של DNA הוא למעשה שתי שרשראות ארוכות של חומצות גרעין המלופפות יחד בצורה של סליל דו-גדילי. שתי השרשראות הללו מתאימות זו לזו באופן מושלם, כך שלכל חומצת גרעין בגדיל אחד יש חומצת גרעין הופכית בגדיל השני. ה-DNA בנוי כך שאם בשרשרת אחת נמצא אדנין, אז מולו בשרשרת השנייה חייב להימצא תימין, ואם יש בשרשרת גואנין, מולו חייב להיות ציטוזין, ולהפך.

שיטת ריצוף סנגר נעזרת במבנה הייחודי הזה כדי לגלות את סדר אבני הבניין במקטעי DNA. כשרוצים לקרוא רצף לא ידוע של DNA, מחממים אותו כדי להפריד בין שני הגדילים ואז מרכיבים  גדיל נגדי שיתאים למקטעים הלא ידועים. אם נדע את הרצף של הגדיל החדש שהרכבנו נוכל להסיק ממנו את הרצף שרצינו לגלות.

בעזרת סימון כימי של כל אחת מאבני הבניין שמשמשות להרכבת הגדיל החדש, אפשר לזהות את הרצף שבו אבני הבסיס החדשות התחברו זו לזו. בשיטת ריצוף סנגר, מסמנים את אבני הבסיס באמצעות הכנסת פגמים ניתנים לזיהוי במבנה שלהן. שיטות חדשות יותר משתמשות בצביעה פלואורסצנטית של אבני הבסיס, שיוצרות כך מעין מחרוזת של חרוזים צבעוניים. כך מיקרוסקופ ומחשב יכולים לקרוא בקלות את הרצף של אבני הבסיס.

כל חומצת גרעין מורכבת מבסיס (G, T, A או C), מסוכר (D) ומזרחן (P). החיבור בין הגדילים תמיד יהיה כך ש-T מול A ו-G מול C | איור: grayjay, Shutterstock

האוטופיה והמרוץ

אף על פי ששיטת סנגר מאפשרת ריצוף מדויק ואמין של הגנום, מדובר בתהליך איטי למדי, כך שלא מעשי להטיל על מעבדה אחת לרצף את כל 3.2 מיליארדי הבסיסים. כדי לחלק את עומס העבודה ולשתף בו כמה שיותר מדענים מכמה שיותר מדינות, קיבלו מעבדות רבות ברחבי העולם מקטעי DNA והתבקשו לנתח אותם ולגלות את הרצף שלהם. כדי לאפשר שיתוף פעולה מדעי פורה, המידע על הרצף המלא היה חופשי ופתוח לשימוש לכל אדם. ממש אוטופיה מדעית.

האוטופיה העולמית הזאת הופרה כשבאמצע תהליך העבודה  נכנסה לתמונה חברת הביוטכנולוגיה המסחרית סלרה (Celera), שראשיה הכריזו כי הם מסוגלים להשלים את תהליך הריצוף במחצית הזמן שנותר. כאן הסתבכו הדברים, כשסלרה וראשי הפרויקט הציבורי לא הגיעו להסכמות בשאלת הבעלות על המידע שיתגלה בעת הריצוף ואם על הכול להישאר גלוי לציבור או שיש מקום לשמור סודות מסחריים. כך החל מרוץ ראש בראש בין הצדדים, שהסתיים בשוויון. ב- 14 באפריל 2003 הוכרז כי הפרויקט הגיע לסיומו, כשנתיים לפני המועד המתוכנן וחמישים שנה אחרי גילוי מבנה ה-DNA.

תחרות בין המדע הציבורי הפתוח למעבדות המסחריות שהסתיימה בלי הכרעה. ריצוף DNA במעבדה | צילום: TEK IMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY

הסוף שאחרי הסוף

כאן ריצוף הגנום האנושי תם, אבל לא באמת נשלם. לכל שיטה מדעית יש מגבלות והדיוק שלה אינו מושלם. לכן הריצוף שהושלם לפני כמעט 20 שנה היה רק מעין טיוטה ראשונית של הרצף המלא. בשנים שחלפו מאז, שיטות הריצוף השתכללו, וממש לאחרונה התבשרנו שקבוצת מחקר בינלאומית השלימה את פענוח הרצף המלא של הגנום האנושי, על כל חלקיו.

בזמן שחלף תוקנו שגיאות בריצוף המקורי, ובעיקר הושלם הריצוף של חלקים קשים למיפוי, למשל עקב רצפים שחוזרים על עצמם פעמים רבות ומקשים על מלאכת הריצוף. לגנום הממופה נוסף רצף של כמאתיים מיליון אבני בניין שלא מופו במקור. החלקים החסרים בגנום כללו בין השאר גֵנים שמכילים את ההוראות לבניית הריבוזומים – המכונות המולקולריות שאחראיות על ייצור חלבונים בתאים. כמו כן נמצאו בתוך החלקים החדשים 3,064 גֵנים שלא היו מוכרים עד כה, מהם 140 שמכילים הוראות לבניית חלבונים. יש ראיות לכך שהגֵנים הללו קשורים להתפתחות המוח, לאוטיזם, למחלות כלי דם, לפעילות מערכת החיסון ולסרטן.

תגלית חשובה נוספת בזכות השלמת מיפוי הגנום נוגעת למקום הימצאם של הצֶנְטרוֹמֶרִים, שהם החלקים ברצף הגנטי שמחברים כל כרומוזום שקיבלנו בתורשה מאימנו לכרומוזום המקביל שקיבלנו מאבינו. הצנטרומרים משחקים תפקיד חשוב מאוד בחלוקת התא וידיעת מקומם המדויק חיונית להבנת התהליכים של חלוקת התאים  שלנו. בנוסף זוהו אתרים ב-DNA שאחראים על בקרה אֶפִּיגֵנֶטִית, כלומר על מידת הביטוי של הגנים, המשפיעה על האופן שבו תכונות תורשתיות מסוימות יבוא לידי ביטוי.

כיום השיטות המתקדמות והממוחשבות מאפשרות להשלים בכמה ימים ריצוף גנטי שבעבר לקח שנים. בחינת רצף גנטי על צג של מחשב טאבלט | צילום: TEK IMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY

צופן החיים

ההשלכות של ריצוף הגנום האנושי היו ונשארו כבירות: הרצף הגנומי הוא החוט שמחבר בין כל בני האדם, וזיהוי הרצף המלא של ה-DNA של האדם מקל על מדענים לזהות שינויים בצופן שמובילים למחלות גנטיות. בנוסף, חוקרים יכולים לחקור את הרצף הענק ולגלות בו גֵנים לא מוכרים, וכן תבניות מעניינות בקוד הגנטי שיוכלו ללמד אותנו על הביולוגיה שהופכת אותנו למה שאנחנו.

גם טכנולוגיית ריצוף מקטעי ה-DNA עברה שדרוג משמעותי במהלך המרוץ לפיצוח הגנום, כך שהיום אנו יכולים לרצף גנום שלם של אדם בתוך ימים ספורים. רווח נוסף שנבע מהמיזם השאפתני הוא שיתוף הפעולה יוצא הדופן שנוצר במהלכו בקהילה המדעית – עוד חיזוק להבנה כי שיתוף פעולה מדעי חובק עולם יכול לאפשר לאנושות לפצח רבות מהבעיות המטרידות אותה ולהגיע להישגים פורצי דרך.