מחקר ישראלי חושף את החשיבות של תאי רקמת חיבור להתפתחות של גידולי סרטן השד, ועשוי לסייע בפיתוח טיפולים חדשים ובשיפור האבחון
אוכלוסיית תאים הנמצאים בתוך גידולים של סרטן השד מכילה תת-אוכלוסיות שונות, שאופיין ופעילותן משתנה ככל שהגידול הסרטני מתפתח ושולח גרורות. כך גילו חוקרים ממכון ויצמן למדע. הממצאים עשויים לעזור בפיתוח טיפולים חדשים וכן בהערכת סיכויי ההישרדות של החולות.
גידולים סרטניים נוצרים כאשר תאים מתחילים להתחלק מהר וללא בקרה. האבחון של סוג הסרטן ומידת האלימות שלו – וכנגזרת מכך סיכויי ההישרדות של החולים – נעשים בעיקר על סמך אפיון התאים הסרטניים עצמם. גם הטיפולים למחלה מיועדים לפגוע בתאים הסרטניים, או לגרום להפעלת תאי מערכת החיסון נגד תאי הסרטן. אולם בשני העשורים האחרונים מתברר יותר ויותר שתאי הסרטן מושפעים מתאים שנמצאים בסביבתם הקרובה ואף בתוך הגידול עצמו. בשנים האחרונות התגלתה סוג תאים בעל חשיבות רבה להתפתחות גידולים סרטניים – פִיבְּרוֹבְּלַסְטִים הקשורים לסרטן (CAFs, קיצור של Cancer associated fibroblasts). פיברובלסטים, או תאי סיב, הם תאים של רקמת חיבור, שאחראים בין השאר על ייצור חלבונים כמו קוֹלָגֶן, החיוניים לבנייה של רקמות, וכנראה גם להתפחותם של גידולים סרטניים.
כעת, חוקרים ממכון ויצמן הצליחו לאפיין כמה תת-אוכלוסיות של פיברובלסטים כאלה במודל של סרטן השד בעכברים, להראות שאופי התאים משתנה עם התפתחות הגידול, ולהצביע על קשר בין תת-האוכלוסיות השונות של התאים בסרטן השד לבין סיכויי הישרדותן של החולות. את המחקר, שפורסם בכתב העת Nature Cancer, ביצעו קבוצות המחקר של רות שרץ-שובל ושל עידו עמית בהובלת תלמיד המחקר גיל פרידמן ובשיתוף המעבדה של אורי אלון.
תאי רקמת חיבור החיוניים לגידול. פיברולסטים מסרטן שד בעכברים | צילום במיקרוסקופ קונפוקאלי: DAVID ROBERTSON, ICR / SCIENCE PHOTO LIBRARY
אוכלוסיות שונות
כדי ללמוד על סוגי התאים בגידולים של סרטן השד, החוקרים הזריקו תאים סרטניים לרקמת השד של עכברות. לאחר שבועיים או ארבעה שבועות, הוציאו את הגידולים בניתוח, ואז קצצו ופוררו אותם לתאים בודדים. בנוסף הם אספו גרורות שנוצרו ברקמת הריאות כחודש לאחר ההזרקה, וכן רקמת שד של עכברות ללא גידולים. החוקרים סילקו מהדגימות את תאי הסרטן, תאי הדם ותאי מערכת החיסון, ובאמצעות טכנולוגיה של חקר גנטי של תאים יחידים, זיהו אילו גנים מופעלים בכל אחד מהתאים שנותרו. הם מצאו שתי אוכלוסיות עיקריות של פיברובלסטים: אחת ביטאה גֵן בשם PDPN, שאחראי לייצור חלבון הנמצא על קרום התא, והאחרת גֵן בשם S100a4, שהתוצר שלו הוא חלבון קושר סידן. כמו כן, כל אחת משתי אוכלוסיות אלה חולקו לתת-אוכלוסיות. לדוגמה בקבוצת PDPN היו תאים שביטאו גנים הקשורים לדלקת ותאים אחרים שביטאו גנים הקשורים לריפוי פצעים, ובסך הכל היו שש תת-אוכלוסיות בקבוצה זו ושתי תת-אוכלוסיות בקבוצה השניה. ברקמת שד בריאה היו רק תאים מקבוצת PDPN.
שיטות המאפשרות לחקור ביטוי גנים בתא יחיד. תא פיברובלסט | צילום במיקרוסקופ אלקטרונים סורק: EYE OF SCIENCE / SCIENCE PHOTO LIBRARY
שינויים לאורך זמן
החוקרים מצאו שהרכב האוכלוסייה משתנה עם הזמן. בעוד ששבועיים לאחר ההזרקה, כ-70 אחוזים מהתאים הם מסוג PDPN, התמונה מתהפכת ארבעה שבועות לאחר ההזרקה, אז 77 אחוזים מהפיברובלסטים הם מקבוצת S100a4. בנוסף, ההרכב של תת-האוכלוסיות של תאי PDPN משתנה גם הוא. ההרכב בגרורות היה דומה להרכב של הגידולים לאחר ארבעה שבועות. המסקנה של החוקרים היא שתאי PDPN הגיעו לתוך הגידול ככל הנראה מהרקמה הבריאה שמסביב, והתמיינו לתת אוכלוסיות לפי אופי הגידול והתפתחותו לאורך זמן. לעומת זאת, תאי S100a4 שונים מהפיברובלסטים ברקמת השד הבריאה, אך בעלי דמיון – מבחינת הגנים המבוטאים בהם – לפיברובלסטים הנמצאים במח העצם. ככל הנראה משם הגיעו תאים אלה לגידול, אך המנגנון שגרם להם לנדוד אל הגידול אינו ברור. ממצא מעניין נוסף הראה כי בשלבים הראשונים של הגידול יש בו תת אוכלוסיה של תאי PDPN המסוגלת לדכא פעילות של תאי מערכת החיסון, אך היא מתכווצת בשלבים מאוחרים. יתכן שתת-אוכלוסייה זו דרושה כדי למנוע ממערכת החיסון לחסל את הגידול בראשיתו, אך אין צורך בתאים אלה כאשר הגידול מתפתח ומתחמק ממערכת החיסון בדרכים אחרות.
אולי בעתיד יהיה אפשר לפתח טיפולים ממוקדים על בסיס המחקר. רופאה בוחנת צילומים של גידולי שד | צילום: BURGER / PHANIE / SCIENCE PHOTO LIBRARY
סיכון וסיכוי
בהמשך, החוקרים בדקו את אוכלוסיות הפיברובלסטים בגידולי שד מ-72 נשים, ומצאו כי ככל שכמות תאי S100a4 בגידול היתה גבוהה יותר לעומת תאי PDPN, כך עלו סיכויי ההישרדות של החולות. תוצאה זו חזרה גם במדגם גדול יותר, של כמעט 300 נשים. בנוסף, אצל נשים שחלו בסרטן השד בעקבות פגם גנטי בגנים BRCA1 או BRCA2, נמצא מִתְאָם גבוה אף יותר – כלומר אצל נשים שבגידול שלהן היחס בין תאי S100a4 לתאי PDPN היה גבוה, סיכוי הישרדותן של אלו עם הפגם הגנטי היה טוב יותר מאשר נשים עם סרטן שד שנגרם בגלל מוטציה בגנים אחרים. לעומת זאת, סיכויי ההישרדות הגרועים ביותר היו אצל נשים שנשאו את המוטציה בגנים BRCA1 או BRCA2 אבל היו בגידולים שלהן מעט תאי S100a4 לעומת PDPN.
חלק מצוות המחקר (מימין לשמאל): שמרית מאיר, מירב פבסנר-פישר, אושרת לוי-גליבוב, רות שרץ-שובל, גיל פרידמן, קורל הלפרין, הגר לבון, יניב שטיין | צילום:חן ליאור
"המחקר בעיני מספק הבנה של ההטרוגניות של רקמת התמך בזמן ובמרחב" אמרה שרץ-שובל לאתר מכון דוידסון. "הוא מראה שלא רק התאים הסרטניים משתנים ככל שהגידול מתפתח, אלא גם הפיברובלסטים משתנים באופן דינמי במהלך התפתחות הגידול, ועוברים אבולוציה עם הגידול. הרב-גוניות הדימנית הזו לא היתה ידועה קודם, והעובדה שזה מתקיים גם אצל נשים החולות בסרטן השד מאפשרת לנו כלי אבחוני ומטרה קלינית לפיתוח".
השלבים הבאים במחקר יתמקדו באפיון הקשרים בין תת-הקבוצות של הפיברובלסטים לתאי מערכת החיסון. "אנחנו מנסים להבין אילו אוכלוסיות של תאי חיסון סוגי הפיברובלסטים שמצאנו מפעילים או מדכאים, במודלים עכבריים ואצל נשים חולות", אמרה שרץ-שובל. מחקר עתידי זה עשוי לקדם פיתוח טיפולים שישתמשו בתכונות של הפיברובלסטים כדי להפעיל את מערכת החיסון באופן מקומי נגד הגידול הסרטני.
