הגיע הזמן לבחון מחדש
את הגורמים למחלת האלצהיימר

בחודש מרץ 2019 עצרה ענקית הביוטכנולוגיה ביוג'ן (Biogen) שני ניסויים קליניים גדולים בתרופה הניסיונית שלה למחלת אלצהיימר, Aducanumab, משום שהסתמן שהיא לא מצליחה לשפר את הזיכרון של חולים שמצבם מידרדר. אך כעבור כמה חודשים חלה תפנית מפתיעה, כשהחברה ושותפתה, יצרנית התרופות היפנית אייסיי (Eisai), הודיעו שבכוונתן לבקש ממינהל המזון והתרופות בארצות הברית לאשר את הטיפול. על פי ביוג'ן, ניתוח חדש של הנתונים חשף שתת-קבוצה של חולים, שקיבלו את המינונים הגבוהים ביותר באחד מהניסויים, אכן הפיקו תועלת מהתרכובת, המפרקת במוח גושים של חלבון שנקרא בטא-עמילואיד.

ההחלטות הבלתי עקביות, לצד כישלונן של מגוון תרכובות אחרות שמפנות עמילואידים, עוררו מחלוקת בין מומחים בשאלה אם ההבטחה הגדולה של הטיפול בהצטברות של עמילואידים – שנחשבו במשך זמן רב כיעד הטוב ביותר לטיפול במחלת אלצהיימר – עדיין תקפה.

בין המדענים ששוקלים מחדש את השערת העמילואידים נמצאים אותם אנשים שעזרו לפתח אותה מלכתחילה. "הייתי אומר שיש לה רגליים, אבל היא צולעת", אומר הגנטיקאי ג'ון הארדי (Hardy), שהיה בין כותבי המחקרים הגנטיים שהעלו את הרעיון לראשונה לפני למעלה מעשרים שנה. על פי הארדי, שמנהל תוכנית למדעי מוח מולקולריים במכון לנוירולוגיה של יוניברסיטי קולג' בלונדון, "[הרעיון] ששרטטנו ב-1998 היה פשטני עד כדי גיחוך. היו המון סימני שאלה. חשבנו שהשאלות הללו ייענו תוך כמה שנים. אבל חלפו כבר עשרים שנה ותשובות אין". ועם זאת, מומחים אחרים עדיין סבורית שההסבר שמציעה השערת העמילואידים מבוסס היטב ושפיתוח טיפולים המכוונים נגד החלבון הוא הכיוון הנכון גם כעת.

משקעים במוח

בטא-עמילואידים נוצרים כשהחלבון עמילואיד פריקורסור (APP) נחתך בידי האנזימים בטא-סקרטאז (beta-secretase) וגמא-סקרטאז (gamma-secretase). בדרך כלל מקטעי הבטא-עמילואיד ממשיכים להתפרק לגורמים קטנים יותר. אך אצל חולי אלצהיימר הם מצטברים סביב תאי עצב. בנוסף, בתוך תאי עצב נוצרים גושים סבוכים של חלבון נוסף, טאו (tau). בסופו של דבר נלווים לשינויים האלה מוות של תאי עצב וניוון של המוח, ומכאן החשד שהבטא-עמילואידים הם מחוללי מחלה. כמו כן, לחולים בסוג מסוים של מחלת אלצהיימר עם בסיס תורשתי יש מוטציות באחד משלושת הגנים המכילים את ההוראות לייצור APP ושניים ממרכיבי הגמא-סקרטאז הנקראים פרסנילינים (Presenilins). תאי המוח שלהם מתקשים להיפטר מבטא-עמילואידים.

ראיות נוספות הנוגעות לעמילואידים הגיעו מאנשים עם תסמונת דאון, שיש להם עותק נוסף של כרומוזום 21 – המכיל את הגֵן ל-APP – ולכן הם מייצרים כמות גדולה יותר של החלבון. האנשים האלה נמצאים גם בסיכון גבוה מהרגיל לפתח דמנציה לפני גיל 50. הממצאים האלה הובילו מדענים להסיק כי המחלה נובעת מפגם במנגנון סילוק העמילואידים.

הצטברות של עמילואידים | איור: חואן גרטנר, SPL

אולם הכישלונות הרבים בפיתוח תרופות הניעו חלק מהחוקרים לשקול מחדש את היעילות של המאמץ למקד טיפולים נגד עמילואידים בלבד. במקרים רבים, בטא-עמילואיד מצטבר שנים לפני שמופיעים התסמינים, ולא כל מי שסובל מהתופעה הזאת ממשיך ומפתח את המחלה. בפברואר השנה, שתי תרופות המכוונות נגד עמילואידים, Solanezumab של חברת אלי לילי (Eli Lilly) ו-Gantenerumab של רוש (Roche), לא צלחו את המחקר הקליני, שהתמקד בגרסה תורשתית של המחלה שמתפתחת בגיל מוקדם וחשבו שהיא קשורה קשר ישיר לחילוף החומרים של עמילואידים.

מקבץ מחקרים, בין השאר המחקר השיתופי למחלת אלצהיימר, הנעשה בתמיכת המכון הלאומי להזדקנות בארצות הברית, מעידים כי הצטברות העמילואידים היא רק חלק אחד בשרשרת מורכבת של יחסי גומלין. "הניסיון שצברנו במגוון טיפולים המכוונים נגד עמילואידים הביא אותנו בבירור לכאן", אומר הווארד פלדמן, מנהל המחקר השיתופי המאחד את מאמציהן של מעבדות אקדמיות וממשלתיות בארצות הברית שמבצעות ניסויים קליניים בטיפולים במחלת אלצהיימר. "נראה קשה מאוד להביא לידי כך שהתערבות יחידה נגד עמילואידים תבלום את נחשול המחלה".

אף שההשערה יכולה לספק הסבר טוב לסוגים תורשתיים של המחלה שמתפרצים בגיל צעיר, הסוג המאוחר יותר משלב כנראה יותר מבעיה אחת, כך שלא סביר להניח שגישות שמכוונות רק נגד עמילואידים יפעלו, אומר פלדמן, שמכהן גם כמרצה ונוירולוג קליני באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו.

כמה מה חוקרים, ביניהם קארן דאף (Duff) מאוניברסיטת קולומביה, מעדיפים את הרעיון שלפיו גושים של חלבוני טאו ממלאים תפקיד לא פחות משמעותי בהתפתחות המחלה מזה של הבטא-עמילואידים, אם לא למעלה מכך. אחת הסיבות לזה היא שיש התאמה גבוהה בין חומרת השיבושים בטאו לחומרת התסמינים הקוגניטיביים, והיא משמעותית יותר מההתאמה של שיבושי העמילואידים.

מדענים אחרים סבורים שדלקת או פגמים במחסום הדם-מוח עשויים למלא תפקיד מכריע במחלה. אך פלדמן מציין שעד כה תרופות המכוונות נגד טאו או נגד דלקות לא היו יעילות. הוא מאמין שהגישה הטובה ביותר היא לשלב כמה טיפולים יחד: "התערבות אחת אולי לא תספיק לעולם, פרט לסוגים תורשתיים [שמתפרצים בגיל צעיר] של המחלה".

מנגנון תיקון משובש

יש גם רעיונות נוספים. בשנים האחרונות החלו הארדי ועמיתיו להתייחס למחלת אלצהיימר בגיל זִקנה ולמחלות ניווניות אחרות של המוח כאל תוצאה של תגובה לקויה לנזקים. הם מאמינים שהצטברות מוקדמת של בטא-עמילואידים עלולה לפגום בממברנות של תאי עצב, ושאם תאי חיסון בשם מיקרוגלִיה כושלים בסילוק חלבוני הממברנה הפגומים האלה, זה עלול לא לאפשר לממברנות התאים לפנות כראוי עמילואידים נוספים – וכך נוצר מחזור של נזקים שמזינים את עצמם. מחקרים עכשוויים בריצוף גנטי תומכים לדעת הארדי באפשרות הזאת: רוב הגֵנים שזוהו כגורמי סיכון למחלת אלצהיימר בגיל מבוגר מעורבים בחילוף החומרים של המיקרוגליה, ואחרים מכילים את ההוראות לבניית חלבונים שעוזרים לבנות ממברנות של תאים ולתקן אותן.

האם טיפול בגיל צעיר היה מועיל? | איור: גארי ווטרס, SPL

יש מדענים שעדיין מאמינים שלעמילואידים יש תפקיד מרכזי במחלה, עקב מחקרים שקישרו את הצטברותם לחומרת התסמינים. "בעיני ההשערה הזאת עדיין חיה בפירוש", אומר דיוויד הולצמן (Holtzman), ראש תחום הנוירולוגיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס. "אין ספק שהמדע קובע שהבטא-עמילואידים חשובים במחלה. השאלה היא מתי אפשר להשתמש בהם לטיפול?'"

למרות הספקות שהתפתחו בו במשך השנים, הארדי חושב שההשערה מבוססת על נתונים חזקים, והוא מאמין שתרופות לעמילואידים לא מניבות תוצאות מספקות משום שנותנים אותן בשלב מתקדם מדי של המחלה. "אילו הייתי חווה התקף לב, תרופה סטטינית יכלה להתאים לי, אבל היה כבר מאוחר מדי לקחת אותה", הוא אומר. בבוא היום ייתכן שרופאים יוכלו למדוד ביו-סמנים גנטיים, מהדם ומנוזל חוט השדרה, כדי לנבא מי עלול לפתח אלצהיימר, וכך יהיה אפשר לטפל בהם לפני שיפתחו תסמינים.

אחרים אומרים שהחשיבות האמיתית של עמילואידים עשויה להיות בתור אחד מאותם ביו-סמנים. "אני חושבת שעמילואיד הוא סמן חשוב להפליא בבואנו להבין את הסיכון, וכמה מוקדם נוכל לאבחן את המחלה", אומרת ראשת תחום מדעי ההתנהגות המוח באוניברסיטת טקסס בדאלאס, דניס פארק (Park), החוקרת את הזדקנות המוח. "אני לא חושבת שיש כרגע משהו מוצלח יותר".

במבט קדימה, לא מתקבל על הדעת שיזנחו לגמרי את השערת העמילואידים. עם זאת, אכן נראה שמדענים כבר מוכנים, אחרי זמן רב, להסתכל במבט מקיף יותר על תהליכים נוספים הפועלים במחלה משמידת המוחות והזיכרונות הזאת.

תרגמה: עמית בנימין

פורסם במקור בגיליון מאי 2020 של כתב העת "סיינטיפיק אמריקן"