רצפו את תינוקכם

מיטשל גורבי הגיח לעולם בסביבות 3 אחר הצהריים ב-9 באוגוסט 2019, בבית החולים הצבאי בלבואה בסן דייגו. התינוק נראה בריא, והוריו טיפני וריילן היו מאושרים עד הגג. אך כעבור כמה שעות הבחינה אחת האחיות שמיטשל נראה אדיש ולא בוכה כלל, והמכשירים הראו שגופו לא מקבל מספיק חמצן. מיטשל הובהל ליחידת טיפול נמרץ לילודים בבית החולים לילדים ראדי (Rady).

בדיקות שנעשו לו שם חשפו שהחמצן אינו נקשר למולקולת ההמוגלובין שאמורה לשאת אותו בדם ושתאי הדם האדומים של הפעוט גוועים. מאחר שלא ינק, הכניסו לו זונדה. הרופאה של מיטשל הזמינה עבורו צילומי סי-טי וסריקת מוח וחיפשה גם סימנים למחלות זיהומיות – אבל היא לא הצליחה לפענח מה הבעיה שלו. כמוצא אחרון היא הציעה לרצף את הגנום של מיטשל.

התוצאות ממעבדתו של סטיבן קינגסמור (Kingsmore) במכון לרפואה גנומית בראדי הגיעו תוך שתי יממות. התברר שמיטשל נושא מוטציה גנטית נדירה הקרויה המוגלובין טומס ריבר (hemoglobin Toms River), שמונעת מהחמצן להיקשר לחלבונים בתאי דם אדומים עובריים. המוטציה – הקרויה על שם עיר הולדתו של החולה הראשון שהבעיה זוהתה אצלי, בשנת 2011 בניו ג'רזי – משפיעה רק על המוגלובין עוברי. תינוקות מתחילים לייצר המוגלובין מבוגר בריא תוך חודשים ספורים. כל שהרופאים צריכים לעשות הוא להחזיק את מיטשל בחיים עד אז.

רופאת הילודים ג'ין קרול (Carroll), העובדת בראדי, אומרת כי "ברגע שהיה בידינו הרצף הגנטי המלא שלו יכולנו לגלות היכן להתחיל" את הטיפול. היא ושאר הרופאים של מיטשל דאגו שיקבל סדרה של עירויי דם, ומצבו השתפר במהירות. תוך פחות מחודש הוא התחזק מספיק כדי להשתחרר לביתו.

עד לאחרונה ילדים כמו מיטשל, שנולדו עם מחלה גנטית, נאלצו לחכות שנים לאבחון, ובמקרים רבים כבר היה מאוחר מדי. אולם התקדמות בקצב הריצוף הגנטי והצניחה במחירים מאפשרות כיום לבדוק מאות מחלות גנטיות המתפתחות הגיל צעיר, אם לא אלפים.

בשנה החולפת החלו עשרות בתי חולים להציע את היכולת לרצף במהירות את הגנום (מכלול הקוד התורשתי) של היילוד כדי לאבחן מצבים מסכני חיים המתרחשים מיד אחרי הלידה. חוקרים בוחנים אם כדאי להציע ריצופים כאלה לכל הילדים שזה עתה נולדו כחלק מבדיקות הרפואיות הקבועות. וחברות כמו סמפור (Sema4) ו-BabyGenes משווקות כעת בדיקות היישר לצרכן בסגנון 23andMe – חברה מסחרית שבודקת את רצף הגנים של לקוחותיה – לשירותם של הורים שפשוט מבקשים לדעת יותר בריאות תינוקם. תעשיית הריצוף הגנטי של עוברים ותינוקות צפויה לצמוח להיקף של 11.2 מיליארד דולר עד 2027, משוק של 4 מיליארדי דולר בלבד בשנת 2018.

תומכי השיטה אומרים שבדיקות גנטיות של ילודים יסייעו לאבחן מקרים דחופים של מחלות מסכנות חיים המתפרצות בגיל ילדוֹת ויכולות להעלות מאוד את מספר המחלות הגנטיות שמחפשים כים אצל ילדים שנולדו זה עתה, וכך לאפשר אבחון וטיפול מוקדמים יותר. כך גם אפשר יהיה ליידע הורים על מחלות שהם עלולים להעביר לילדיהם לעתיד או על הסיכון שלהם עצמם לחלות במחלות שמתפרצות בגיל מבוגר. בדיקות גנטיות יכולות לגלות מאות ואף אלפי מחלות – עשרה מונים ויותר מאשר בדיקות הסקר הנוכחיות שעוברים אחרי הלידה כל התינוקות הנולדים בארצות הברית (וגם בישראל; העורך) באמצעות הוצאת דם מעקב הרגל – או לאשר את התוצאות של בדיקות כאלה.

בדיקת דם שגרתית מעקב של תינוק | צילום: Science Photo Library

אך אחרים מזהירים שבדיקות גנטיות עשויות להסב יותר נזק מתועלת. הן יכולות לפספס מחלות שבדיקת סקר רגילה תגלה, או לזהות בטעות מחלות אחרות שאינן קיימות אצל התינוק, וכך ליצור דאגה מיותרת ולחייב בדיקות המשך שאינן נחוצות. ריצוף ה-DNA של ילדים גם מעלה סוגיות של הסכמה וסכנה של אפליה על בסיס גנטי.

למרות החששות האלה, בדיקות גנטיות לילודים כבר נעשות והשימוש בהן צפוי להתרחב. אך האם הטכנולוגיה מתקדמת מספיק כדי שבאמת תועיל לרוב התינוקות? והאם משפחות – והחברה כולה – מוכנים למידע הזה?

לתפוס את המחלה בזמן

בשנות ה-60 פיתח המיקרוביולוג רוברט גאת'רי (Guthrie) בדיקה לאבחון פנילקטונוריה (PKU בקיצור), הפרעה גנטית הגורמת לחומצה האמינית פנילאלנין להצטבר בגוף. אפשר לטפל ב-PKU בקלות בעזרת דיאטה נטולת פנילאלנין, אולם בהיעדר טיפול היא עלולה להוביל לפגיעה מוחית ופיגור. תוך שנים ספורות הפכה הבדיקה של ג'אתרי לבדיקת חובה לילודים באחדות ממדינות ארצות הברית, ועד מהרה צורפו אליה בדיקות למחלות אחרות.

באמצע שנות ה-80 הפעילו כבר רוב מדינות ארצות הברית בדיקות סקר לכולם. ב-2002 ביקשה ממשלת ארצות הברית מהקולג' האמריקאי לגנטיקה רפואית לפתח הנחיות לבדיקות סקר לילודים. אלה רוכזו ב"לוח הבדיקות המומלצות הכללי", ובו 35 מחלות עיקריות ועוד 25 מחלות משניות שיש להן טיפול. רוב המדינות בודקות כיום חלק מהמצבים האלה.

באומדן גס ידועות כ-14 אלף מחלות גנטיות שפוגעות בבני אדם, החל במחלות המתפתחות בילדות כמו PKU או מומים מולדים בלב, וכלה במחלות מבוגרים כגון מחלת הנטינגטון וסרטן ממקור תורשתי. לחלק ממחלות הילדות, כמו PKU, יש טיפולים יעילים אם מגלים אותן מוקדם מספיק. בדיקות דם מהעקב בודקות רק שבריר זעיר המחלות הללו, ולכן הבדיקות הגנטיות קוסמות כל כך לאנשים רבים.

בתחילת העשור החולף השיקו חוקרים מהמכון הלאומי לבריאות הילד והתפתחות האדם וממכון המחקר הלאומי לגנום האנושי בארצות הברית תוכנית חדשה בשם אן-סייט (NSIGHT, ראשי תיבות של "ריצוף לילודים ברפואה גנומית ובבריאות הציבור"). מטרתה: לחקור את הסיכונים והיתרונות של סקירות DNA לילדים שזה עתה נולדו. קינגסמור מבית החולים ראדי הוביל אחד מארבעת המיזמים שאן-סייט מממנת, שבו חקר את השימוש בריצוף מהיר של הרצף הגנטי המלא של תינוקות חולים מאוד שקיים חשד כי הם סובלים ממחלה תורשתית.

ריצוף רגיל נמשך כיום כמה שבועות, אך באמצעות ריצוף מהיר ותוכנה שמשווה בין הרצף הגנטי למאפייני המחלה של המטופל מאפשר לצוות של קינגסמור לקבל אבחנה גנטית תוך יום-יומיים. עבור התינוקות הללו הבדל של שעות ספורות או ימים מעטים יכול להכריע אם יחיו או ימותו, או אם יסבלו ממוגבלות חמורה.

הניסוי הראשון שהוביל קינגסמור נערך בין 2014 ל-2016 בבית החולים לילדים מרסי בקנזס סיטי. השני התקיים בין 2017 ל-2019 בבית החולים לילדים ראדי. בשנה האחרונה החלה הקבוצה לספק שירות ריצוף לפעוטות ב-23 בתי חולים ברחבי ארצות הברית, ומחוקקים מקליפורניה הציעו חקיקה לאומית שתאפשר לכלול בביטוח הרפואי את מחיר הריצוף לתינוקות חולים במצב קריטי. עד נובמבר 2019 ריצפו קינגסמור ועמיתיו את הגנום של יותר מ-1,100 תינוקות שיש לגביהם חשש למחלות תורשתיות. בערך אצל שליש מהם אובחנה מחלה כלשהי, והטיפול ברבע מהילדים השתנה בעקבות האבחון.

ריצוף גנטי | אלוסטרציה: Science Photo Library

מיטשל גורבי היה בין אלה שהגנום שלהם רוצף בבית החולים ראדי, אם כי לא במסגרת אן-סייט. רופאת הילודים קרול מבית החולים ראדי אומרת ש"המידע סייע לנו לתת לו בלב שלם יותר עירויים נוספים ולהשהות בדיקות אחרות". ייתכן שמיטשל היה שורד ומתגבר על ההפרעה גם ללא הבדיקה והאבחון. אך במקרים אחרים סביר מאוד להניח שהריצוף הציל את חייהם של ילדים. כמו כן, לדברי קינגסמור הריצוף קיצר משמעותית את הדרך הארוכה עד לאבחון של הילדים הללו.

אבחון לטווח רחוק

תינוקות חולים מאוד אינם היחידים שבדיקות גנטיות יכולות להועיל להם. פרויקט נוסף של אן-סייט חקר אם ריצוף יכול לשמש גם במסגרת רפואית לצורך סקירת ילודים שלא מפגינים סימנים בולטים של מחלה.

לצורך המחקר הזה, שנקרא מיזם BabySeq, רוברט גרין (Green) מבית החולים בריגהאם אנד וימנז, פעלו אלן באגס (Beggs) מבית הספר לרפואה בהרווארד ועמיתיהם לגייס משפחות וריצפו את הגנום של התינוקות של מחצית מהן, שנבחרו באקראי. הם פיתחו רשימה של כ-1,500 גֵנים שקשורים קשר הדוק למחלות שמתחילות בילדות או בגיל ההתבגרות. לאחר מכן סיפקו מידע על תת-קבוצה ספציפית של הגֵנים האלה. המטרה הייתה לבצע את הבדיקה הכי מקיפה שאפשר לעשות – כדי לראות כל מה שניתן לגלות על סיכונים המבוססים על גֵנים.

בינואר האחרון דיווחה הקבוצה על תוצאות הריצוף של 159 פעוטות – רובם תינוקות בריאים, אך גם כמה חולים בטיפול נמרץ ילודים. המדענים מצאו ש-9.4 אחוזים מקבוצת הבריאים נמצאו בסכנה לפתח מחלת ילדות שלא הייתה ידועה בהיסטוריה הרפואית או המשפחתית שלהם, ו-88 אחוז היו נשאים של מחלות רצסיביות, כלומר כאלה שלא באות לידי ביטוי אצל רוב הנשאים.

אז האם הבדיקה הצדיקה את עצמה עבור ההורים? לנטלי, רופאה מוושינגטון שביקשה שנזכיר אותה רק בשמה הפרטי משיקולי פרטיות, יש בן שנבדק ב-BabySeq. היא מודה שהבדיקה קצת הדאיגה אותה. "כל הזדמנות לגלות מידע חדש על בריאות הילדים פותחת פתח לחרדות חדשות", היא אומרת. עם זאת, בעלה והיא היו מרוצים למדי מהמיזם. "מאחר שהם חיפשו רק פגמים גנטיים שמשפיעים בגיל צעיר ורק על מחלות שיש להן אמצעי מניעה, הרגשנו שזה עשוי להועיל", היא אומרת.

למרבה המזל, הבדיקות של בנה ראסל לא מצאו שום סימן להפרעה גנטית שמתפתחת בגיל צעיר. הבדיקות אומנם הצביעו על כך שהוא עשוי להיות נשא של הפרעה רצסיבית בחילוף החומרים שנקראת מחלת גוֹשֶה, אך הריצוף של הגֵן הזה מועד במיוחד לטעויות, כך שנחוצות בדיקות נוספות כדי לוודא את זה. משפחות אחרות נתקלו בראיות ברורות יותר ליתרונות הריצוף: ילד אחד סבל מהפרעה – שאי אפשר לחשוף בבדיקת סקר רגילה – שמפריעה לגוף למחזר ויטמין בשם ביוטין. המצב יכול להסתיים בתרדמת ומוות בהיעדר טיפול, אך קל לטפל בו באמצעות תוספים.

אף שמיזם BabySeq התמקד בשלב הראשון רק במחלות שמתפתחות בגיל צעיר, התברר במהלכו שאחת התינוקות נושאת גרסה של הגִן BRCA2, שמגדיל את הסיכון לחלות בסרטן השד וסוגים נוספים של סרטן. בעקבות זאת ביקשו החוקרים את אישור ההורים ליידע אותם גם על סיכונים להפרעות המתפתחות בגיל מבוגר. נטלי ובעלה החליטו לא לקבל את המידע הזה, אך אמרו שיניחו לראסל להיבדק כשיגדל, אם ירצה בכך. "הרגשנו שההחלטה צריכה לבוא מבננו", אומרת נטלי.

עסק מסחרי לכל דבר

עקב מורכבותו ומחירו, BabySeq לא נועד להיות תוספת מעשית לבדיקת הסקר הרגילה שנעשית לפעוטות בני יומם. "לא ניסינו להמליץ עליו לשימוש רפואי שגרתי", אומר גרין. עם זאת, בדיקות ריצוף חדלו להיות נחלתן הבלעדית של רשויות הרפואה. כמה וכמה חברות מציעות כעת בדיקות DNA לתינוקות בקשר ישיר עם הצרכן.

ייעוץ גנטי יכול לחשוף בעיות נסתרות | צילום: Science Photo Library

חברת סמפור מוכרת בדיקה ב-379 דולר שלטענתה בוחנת למעלה מ-190 מצבים גנטיים שעלולים לפרוץ לפני גיל 10 ואפשר לטפל בהם בתרופות, שינויים בתזונה או טיפולים אחרים. החברה מספקת את הממצאים להורים בפגישת ייעוץ גנטי בתוך ארבעה עד שישה שבועות מרגע הבדיקה. מנכ"ל סמפור אריק שאדט (Schadt), אומר שהבדיקה יכולה לזהות שינויים גנטיים הקשורים למחלות ברמת דיוק של 99 אחוז.

סמפור מדווחת רק על מחלות שהחדירות שלהן עולה על 80 אחוז – שיעור האנשים שמפתחים את המחלה מבין אלה שנושאים גרסה מסוימת של הגֵן. היא גם חושפת מידע על רגישותו של הילד לתרופות מסוימות, אף על פי שמנהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) לוחץ לאחרונה על חברות לא לחשוף מידע כזה, משום שלטענתו הבדיקות לא נבחנו עדיין וייתכן שהן אינן מגובות בראיות מחקריות.

חברה אחרת בשם בייביג'ינז (BabyGenes) מציעה בדיקה שבוחנת מאה גֵנים הקשורים ליותר מ-72 מצבים רפואיים. היא מוצעת כדגימה מהלחי או כבדיקה של טיפת דם יבשה, ועולה 349 דולר.

שאדט מודה שסמפור לא יודעת אם בדיקות כמו אלה שהיא מציעה מספקות למטופלים יתרון גורף, אם כי לדבריו החברה עורכת מחקרים שנועדו לגלות את זה. יש סיבות להטיל ספק, שכן עדיין לא ברור עד כמה הבדיקות האלה אמינות בזיהוי מחלות.

במיזם שלישי של אן-סייט, בהובלת ג'ניפר פק (Puck), ברברה קניג (Koenig) ופוי-יאן קְווֹק (Kwok) מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, ריצפו החוקרים DNA שנאסף ממריחות דם יבשות שנותרו מבדיקות עקב של תינוקות בני יומם, שכן קליפורניה שמרה את כל מריחות הדם שנאספו מאז ראשית שנות ה-80. אף שהריצוף אכן זיהה מצבים גנטיים שלוח בדיקת הסקר הרגילה לילודים לא בדק, הוא גם החמיץ חלק מאלה שבדיקת הסקר הרגילה תפסה. והוא גם סימן הרבה גרסאות של גֵנים שחשיבותם איננה ברורה, מזהירה פק: "סקר של פעוטות שונה מאוד ממצב שבו אתה עומד מול אדם חולה ומנסה לאבחן אותו".

עם זאת, כששילבו אותה עם בדיקת הסקר הרגילה, בדיקת DNA אכן הפחיתה את מספר האבחונים הכוזבים של מחלות. פק סבורה שריצוף יכול לבוא בתוספת לבדיקת סקר רגילה במקרה של תוצאה לא תקינה, אבל חושבת שאין סיבה להשתמש בו לבדיקת כל התינוקות הבריאים. "פשוט עוד לא הגענו למצב שבו אנחנו יכולים לפענח את הרצף עם ערך ניבוי גבוה מספיק שיאפשר לנו להגיד 'כן' או 'לא' לשאלה אם יש פה מחלה", היא אומרת.

עניין נוסף שמטריד רופאים ואנשי אתיקה רפואית הוא האפשרות שבדיקה גנטית תעורר אצל הורים חרדות מיותרות מפני מחלות שעשויות לצוץ בהמשך החיים או לא להופיע בכלל. "במה שנוגע למידע גנטי על ילדיהם, אין הרבה אנשים שמסוגלים לפענח כמו שצריך את משמעות הממצאים", אומרת ניטה פרחני (Farahany), פרופסור למשפט ופילוסופיה בבית הספר למשפטים של אוניברסיטת דְיוּק, המומחית בגנטיקה ובביו-אתיקה. "אם נאמר להם שהילד שלהם נמצא בסיכון גדול פי ארבעה [למחלה כלשהי], אבל הסיכון הכללי באוכלוסייה הוא אחוז אחד, מה עליהם לעשות בנוגע לילדיהם?" כבר עכשיו שורר מחסור ביועצים גנטיים בארצות הברית, כך שלא יהיו מספיק אנשים שיוכלו לעזור להורים להבין את הממצאים הגנטיים של ילדיהם.

וקיימת גם סוגיית הפרטיות. אם המידע הגנטי של הילד מאוחסן כקובץ, למי יש גישה אליו? אם המידע יתפרסם בציבור, הוא עלול להוביל לאפליה מצד מעסיקים וחברות ביטוח. בשנת 2008 אומנם עבר בארצות הברית חוק שאוסר אפליה כזאת, אבל הוא אינו תקף למעסיקים קטנים עם פחות מ-15 עובדים ולא מכסה ביטוח רפואי לטווח ארוך, ביטוח חיים או ביטוח סיעודי.

החוק גם לא תקף עבור אנשים המועסקים במערכת הבריאות הצבאית Tricare ומבוטחים בה, כמו ריילן גורבי. כשריצפו את הגנום של בנו, ריילן הרשה לחוקרים לרצף גם את הגנום של עצמו, כדי לקבוע אם הוא נשא של מחלת ההמוגבלובין הנדירה. מאחר שהיא מתפרצת רק אצל ילדים, גורבי הגיע למסקנה שאין סכנה במקרה הזה שהמידע יוביל לאפליה נגדו.

שיקול נוסף הוא המחיר. לדברי גרין מבית החולים ברינגהאם אנד וימנז, ריצוף קליני עולה עדיין בין 500 ל-800 דולר, והפענוח שלו עלול לעלות עוד יותר מאלף דולר. משפחות שאינן יכולות להרשות לעצמן ביטוח בריאות, לא יוכלו לממן ריצוף גנטי. מומחים מסוימים גם העלו את החשש שבדיקות גנטיות יובילו להרבה בדיקות מעקב אצל רופאים מומחים, ויוסיפו כך עוד עומס על משאביה המוגבלים של מערכת הבריאות. אם יתברר שבטווח הרחוק ריצוף יחסוך כסף, ייתכן שחברות ביטוח יסכימו לממן אותו, אך אין דרך לערוב לכך.

פתח לקיפוח על בסיס כלכלי | צילום: שאטרסטוק

בעיה נוספת היא שעד כה רוב התינוקות שעברו ריצוף גנטי באו ממשפחות אמידות ולבנות, דבר שמעורר חשש שהבדיקה תהיה נחלתם של בעלי אמצעים בלבד. ההומוגניות האתנית עלולה גם להטות את התוצאות: מחלות שנפוצות יותר אצל לבנים עשויות לזכות לייצוג בולט יותר בלוח הבדיקות, בשעה שמחלות שנפוצות יותר אצל מיעוטים לא ייוצגו כראוי. (מיזמים חדשים של נתונים רפואיים שואפים לגשר על הפער הזה).

לרתום את העגלה לפני הסוסים

פרויקט אן-סייט של אוניברסיטת סן פרנסיסקו כלל קבוצת עבודה שחקרה חלק מנושאי האתיקה והמדיניות הללו. פעילותה הובילה בשנת 2018 לפרסום דו"ח של מרכז הייסטינגס, עמותה ביו-אתנית ללא מטרות רווח הפועלת בגריסון שבניו יורק. הדו"ח סיכם שלריצוף גנטי של ילודים יש יתרונות רבים בתרומתו לאבחון תינוקות חולים והוא יכול להגדיל את מספר המחלות העומדות במדדי בדיקות הסקר המחמירות לילודים. אבל שימוש בריצוף גנומי כתחליף לבדיקות הסקר הרגילות "במקרה הטוב מקדים את זמנו", קובעים הכותבים, וריצוף ישיר לצרכן אינו צריך לשמש לצורכי אבחון או סקר.

ברברה קניג, חוקרת אנתרופולוגיה רפואית וביו-אתיקה באוניברסיטת סן פרנסיסקו, שהייתה בין מחברי הדו"ח, מדגישה שלמרות ההבטחה הטמונה בריצוף, הוא לא הבשיל עדיין מספיק כדי לשמש בדיקת סקר שגרתית לילדים בריאים. "הטכנולוגיה הזאת אינה מוכנה עדיין ל'פריים טיים' לשימוש על תינוקות בריאים", היא אומרת.

למרות החששות, העידן של ריצוף גנטי לילודים כבר הפציע, ונראה שהשיטה תהפוך יותר ויותר שגורה ככל שהמחירים יירדו והתוצאות יהיו אמינות ושימושיות יותר. בינתיים יש לשקול את הסיכונים והיתרונות של הריצוף לכל פרט בנפרד. תינוקות שסובלים ממחלה קשה הם סיפור שונה לגמרי מילדים בריאים למראית עין שהוריהם המודאגים מושפעים ממאמצי השיווק של חברות לבדיקות גנטיות.

עבור מיטשל גורבי, הריצוף בהחלט הצדיק את עצמו. חודשיים מאז ששוחרר מבית החולים, מצבו טוב והוא כבר הכפיל את משקל גופו. הוריו שקעו בשגרת חייהם החדשה, קצת חסרי שינה אבל מרוצים להיות בבית עם תינוקם הבריא והשלם.

תרגמה: עמית בנימין

פורסם במקור בגיליון מיוחד בנושא חדשנות של כתב העת סיינטיפיק אמריקן בשיתוף Nature, ינואר 2020