חוקרים חשפו תהליכים המעידים שמחלת הסרטן מסובכת עוד יותר משחשבו
בקיצור
- מה מעורר תאים מסוימים להיעשות סרטניים ולהצמיח גידולים? זמן מה הניחו החוקרים שההסבר המלא הוא שגנים האחראים לחלוקת התא ניזוקים או עוברים מוטציות עם הזמן.
- בעשור האחרון חשפו החוקרים גורמים רבים אחרים שתורמים להיווצרות סרטן, החל בחיידקים השוכנים במעי וכלה במתגים אפיגנטיים שמדליקים או מכבים גנים שונים.
- החשיפה של התסבוכת ההולכת וצומחת מקשה הרבה יותר מתמיד את הבנת הסרטן, אבל גם מציעה דרכים בלתי צפויות לפיתוח תרופות חדשות.
לעתים רחוקות דברים הם אכן כפשוטם, ומה שנראה מסובך יכול להיות רק אדווה על פני אוקיינוס עמוק לאין שיעור. בשנת 2000 תיארו שני מדענים, דוגלס הנאהאן ורוברט א' ויינברג, במאמר מקיף וממצה שכותרתו: "הסימנים המאפיינים סרטן", את מנגנון הממאירוּת, שלפיו תא אחד צובר מוטציה אחר מוטציה עד שהוא נעשה סרטני.
הרעיון שסרטן הוא תוצאה של הצטברות מוטציות בתא תקין עלה עוד לפני עשרות שנים. אבל הנאהאן וויינברג הם שזיקקו כמות גדולה של תוצאות מעבדה ותובנות תיאורטיות לכדי שישה מאפיינים שתא סרטני חייב לרכוש בעודו מתפתח לשְאֵת (גידול). הוא חייב לרכוש את היכולת לעורר את התחלקותו ובו בזמן להתעלם מן האותות המורים לו להאט, וכאן נכנסים למשחק האוֹנְקוֹגֶנים (גנים מעוררי סרטן) והגנים מעכבי הגידול. הוא חייב ללמוד להערים על מנגנוני ההגנה, שגורמים לתאים פגועים, אפילו במעט, "להתאבד", ולנצח את המונים הפנימיים, הטֶלוֹמֶרים, המצויים בקצות הכרומוזומים, שבאופן תקין מגבילים את מספר החלוקות של כל תא. הוא חייב ללמוד כיצד לעודד אַנְגְיוֹגֶנֶזָה, כלומר יצירה של כלי דם חדשים שצומחים אל תוך הגידול, ולבסוף לחדור לרקמות שכנות וליצור גרורות.
יותר מעשר שנים אחרי הפרסום עדיין היה מאמר ה"מאפיינים" המאמר המצוטט ביותר בהיסטוריה של העיתון היוקרתי Cell, כלומר המאמר בעל ההשפעה הרבה ביותר על הביולוגיה של הסרטן. התיאוריה שהופיעה במאמר הזה, הידועה כתיאוריה המוֹנוֹקְלוֹנַלית (צאצאים המתקבלים כולם מתא אחד הם שבט של תאים זהים מבחינה גנטית clone -), נשארה הפרדיגמה השלטת, ממש כמו תיאוריית המפץ הגדול בקוסמולוגיה. כשם שהבריאה החלה כסינגוּלַריוּת, נקודה בראשיתית של מסה-אנרגיה, והתרחבה ליצירת היקום, כך הסרטן מתחיל מתא בוגדני אחד, ויינברג הוא שהנחיל את המונח, שמתפשט לגידול סרטני. בעזרת מפה גולמית זו של מאפיינים ציפו שני המדענים לתחייה בהבנת הסרטן:
"עם הבנה הוליסטית של המנגנון, האבחנה והטיפול בסרטן יעשו למדע הגיוני שהרופאים של ימינו יתקשו לזהותו… אנחנו רואים בעיני רוחנו תרופות נגד סרטן המכוונות לכל אחד ממאפייני היכולות של סרטן… אנו חוזים שיגיע יום שבו הביולוגיה של הסרטן והטיפול בו, שכיום הם מארג טלאים של ביולוגיה של התא, גנטיקה, היסטו-פתולוגיה, ביוכימיה, אימונולוגיה ורוקחות, ייעשו מדע בעל מבנה מושגי ועקיבות הגיונית שיתחרה בזה של הכימיה או הפיזיקה."
פיזיקה של סרטן! זה עדיין יכול לקרות. אבל בעשר השנים או יותר שעברו מאז פורסמה התחזית הנועזת הזאת המשיכו המדענים לחשוף עוד ועוד רבדים של סיבוכים.
מעבר למוטציות
בתוך השבב הביולוגי הקרוי תא מצויים רכיבים בתוך רכיבים, והחיווט ביניהם כה צפוף וגמיש עד שלעתים נראה בלתי אפשרי להפריד בין הרכיבים. ברמה שמעל לתא היחיד, אי אפשר להבין באופן מלא את מה שקורה בתוך תא סרטני בלי להביא בחשבון את מקומו בתוך רשת מסובכת של תקשורת בין תאית. בעת שפורסם מאמר ה"מאפיינים" הבינו כבר המדענים שהגידולים אינם מסה הומוגנית של תאים סרטניים, והם מכילים גם תאים בריאים שעוזרים לייצר חלבונים שהגידול זקוק להם כדי להתפשט ולהתקיף רקמות וכדי להתחבר לאספקה שבדם. מערכת אקולוגית חריגה זו קרוייה מיקרו-סביבה של סרטן, ומכלול שלם של כנסים וכתבי עת מיועדים להבנת הנושא.
מה שמסבך את העניינים עוד יותר הוא ההבנה ההדרגתית שהשינויים הגנטיים שיכולים לגרום לסרטן אינם נובעים בהכרח ממוטציות, כלומר מחסרים, מתוספות או מסידור מחדש של בסיסי הדנ"א. המסר יכול להשתנות בדרכים עדינות יותר.
תגים מולקולריים יכולים להיקשר לגן ולשתק אותו, כלומר לא לאפשר לו לבטא את המסר הגנטי. (התג מורכב מקבוצת אטומים הקרויה מֶתִיל (CH3), ולכן התהליך מכונה מֶתילַציה.) פיתול ועיוות המערך הגנטי יכול אף הוא לזרז או לדכא את פעולת הגנים. בתמונות הקלאסיות סלילי הדנ"א צפים באלגנטיות בנוזל התא בבדידות מזהרת, כמו מדוזות. אבל בערבוביה האמיתית של התא הסליל הכפול כרוך סביב צברים של חלבונים הקרויים היסטונים. קבוצות מתיל וקבוצות מולקולריות אחרות יכולות להיקשר היישר לסליל או לליבת החלבונים סביבו ולגרום לכל המצבור להתפתל ולהתעוות. כשזה קורה, מקצת הגנים נחשפים ואחרים מוסתרים.
שינויים אלה, המשנים את פעילות התא אך משאירים את הדנ"א בלי שום פגע, קרויים שינויים אֶפּיגֶנֶטיים, מן המילה היוונית אֶפּי שמשמעותה "מעל" או "על". כמו שלכל תא יש גנום, יש לו גם אֶפּיגֶנוֹם: שכבת תוכנה נוספת שעוטפת את החומרה של הדנ"א. כמו הגנום, גם האפיגנום נשמר ועובר לתאי הבת.
כל המחקרים הללו מעידים שסרטן אינו רק עניין של גנים שבורים. הפרעות בתא, כמו חומרים קרצינוגניים, תזונה ואפילו מתח נפשי, יכולות לסדר מחדש את התגים האפיגנטיים בלי לגרום למוטציות בדנ"א עצמו. נניח שקבוצת מתיל מונעת מאונקוגן, מן הסוג המזרז את חלוקת התא, לבוא לידי ביטוי. הורדת התג תגרום אפוא לתא להתחיל להתחלק כמו משוגע. מן הצד האחר, יצירת יותר מדי תגים עשויה למנוע מגנים מעכבי גידול לשמור את חלוקות התא בבקרה. כשהתא חופשי להתרבות, הוא נעשה פגיע יותר לשגיאות במהלך שכפול הדנ"א. כך שינויים אפיגנטיים גורמים לשינויים גנטיים, ושינויים גנטיים אלה יכולים, מן הסתם, להשפיע על מתילציות שמעוררות עוד שינויים אפיגנטיים… וחוזר חלילה.
התרחיש הזה התקבל מחוץ למעבדות המחקר בהתלהבות שנבעה הן מתקווה הן מפחד. אפיגנטיקה יכולה לאפשר לחומרים לפעול כמסרטנים אף שאין להם יכולת לשבור את מולקולות הדנ"א. אלא שלא כמו נזק גנטי, שינויים אלה יכולים להיות הפיכים. עדיין איננו יודעים מהו חלקה של האפיגנטיקה. כמו כל דבר שקורה בתא, גנים מבקרים הן את המתילציה והן את השינויים בהיסטונים, וגם הגנים האלה עוברים מוטציות בסוגי סרטן שונים. ולכן, ייתכן שככלות הכול, הכול בכל זאת נובע ממוטציות. עם זאת כמה מדענים הציעו שסרטן מתחיל בשיבושים אפיגנטיים שמכינים את הבמה לשינויים גדולים יותר.
עוד יותר מטריד הוא הרעיון השנוי במחלוקת הקרוי תיאוריית תא הגזע הסרטני. [ראו "תאי גזע: האשמים האמיתיים במחלת הסרטן", מאת מייקל פ' קלארק ומייקל ו' בקר, סיינטיפיק אמריקן ישראל, אוקטובר 2006.] בעובר המתפתח, תאי גזע הם תאים בעלי יכולת להתחדש ללא גבול: להתחלק ולהתחלק בלי לעבור התמיינות. כשנוצר צורך בסוג מסוים של רקמה, הגנים משופעלים בתבנית מסוימת ותאי הגזע מתחלקים ומתמיינים לסוג הרקמה הרצוי. כשהעובר הופך ליצור, לתאי הגזע הבוגרים תפקיד דומה. הם מוכנים ומזומנים להתמיין ולמלא את מקומם של תאים שניזוקו או סיימו את חייהם. מאחר שרקמות בריאות נוצרו מקבוצה קטנה של תאי אב קדמוניים, מדוע שלא יהיה כך גם לגבי גידולים סרטניים?
שינויים גנטיים שיכולים לגרום לסרטן אינם נובעים ממוטציות בהכרח. שינויים יכולים להיות עדינים.
זו תהיה תפנית לא צפויה בדעה המקובלת, שלפיה כל תא סרטני שרכש את הצירוף הנכון של מוטציות יכול ליצור גידול חדש. תארו לכם שבמקום זה שגשוג והתפשטות של סרטן מונָעים בידי קבוצה של תאים מיוחדים בעלי איכות מהותית שנכנה "גזעיות" (stemness). רק לתאי גזע סרטניים היכולת להתרבות ללא גבול, ליצור גרורות ולזרוע ממאירוּת. הדבר עשוי להקל מאוד על אונקולוגים. ייתכן שכישלון הכימותרפיה נובע מכך שהיא מחמיצה את תאי הגזע הסרטניים. הַרחיקו את הרכיב המרכזי, וכל מערכת הממאירות תקרוס.
בשעה שנאבקתי קשות ליצור מכל הפרטים האלה תמונה אחת ברורה, הוקל לי כשמצאתי מדענים נבוכים כמוני. יהיו המסקנות העתידיות מה שיהיו, ההסתכלות על סרטן כעל תהליך דרוויניסטי, המתקדם, כמו החיים עצמם, באמצעות שינויים אקראיים וברירה טבעית, לא תשתנה. אבל כמסתכל מן הצד שמנסה להבין את מהות הסרטן חשתי מאוים מו האפשרות של תפניות נוספות בעלילה.
בסופו של דבר, כל הביולוגיה מסתכמת בגנים המדברים עם גנים, בתוך התא או מתא לתא, בפטפטת מולקולרית מתמדת. ואולם, לא הבאתי בחשבון שגנים ברקמות אנושיות יכולים להחליף מידע גם עם גנים המצויים בתוך חיידקים השוכנים בגופנו. הסרטן הוא מחלה של מידע, ערבוב של אותות תאיים. ועכשיו צץ עוד תחום שיש לגלות: האם חיידקים עלולים לגרום לסרטן?
טשטוש התמונה
תסבוכת נוספת נחשפה בעקבות שינויים בהבנתנו את הביולוגיה של תאים נורמליים. עם כל הכוח שיש בידי הגנים ליצור ולשלוט בחיים, הם עשויים מצירופים של ארבעה בסיסים (נוקלאוטידים) המסומנים באותיות: G, C, A ו-T. לכל גן מִתאר ייחודי, ותבנית זו של שקעים ובליטות משועתקת מן הדנ"א למולקולת רנ"א-שליח המועבר לריבוזומים, מבנים תאיים המשתמשים במידע שהם מקבלים מן הדנ"א ליצירת חלבונים. החלבונים כוללים אנזימים שעוזרים להוציא לפועל את המנגנון הגנטי. הניסוח הפשוט והקולע של תיאוריה זו הוא מה שפרנסיס קריק כינה "הדוֹגמה המרכזית": מדנ"א לרנ"א לחלבון.
הסיבוכים הגיעו מיד. לא כל מקטע של דנ"א מקודד חלבון. כמה רצפים יוצרים מולקולות של רנ"א-שליח ושל רנ"א-מעביר. אחרים משמשים מתגי בקרה האחראים לעלייה או לירידה בפעילות הגנים כדי לווסת את ייצור החלבונים. עם כל המנגנון המסובך והמורכב הזה אפשר כמעט להשתעשע בפנטזיה שהכול נוצר בידי מהנדס. אבל הטבע הרבה יותר מבולגן. הגנים לדוגמה אינם רציפים. הם מקוטעים בפיסות של רצפים חסרי פשר. כשהמסר הגנטי משועתק לרנ"א שליח, יש לסלק את הפיסות המיותרות האלה, הקרויות אינְטְרוֹנים. אלה הן תאונות של האבולוציה ושל האנטרופיה. למעשה רק חלק קטן מן הגנום משרת מטרה. השאר מכונה דנ"א זבל, בליל של גנים שנפגמו והושלכו במרוצת מיליוני שנים. מאחר שלא הייתה שום סיבה טובה להיפטר מן השְפוֹכֶת הזאת, היא נשארה ועברה מדור לדור לאורך כל הדרך.
אין זה מתקבל על הדעת שחלק גדול כל כך של הגנום נשאר דומם וחסר פעילות. השינויים האבולוציוניים הבלתי פוסקים ודאי הקנו תכלית חדשה לכמה מן המקטעים האלה. בשנות ה-90 המוקדמות של המאה ה-20 הפנו המדענים את הזרקור לסוג חדש של מולקולות רנ"א, המיוצרות בידי הדנ"א זבל. כשמולקולות אלה ננעלות על רנ"א שליח הן מונעות ממנו להעביר את המסר שהוא מכיל. בשל קוטנן מכונות המולקולות האלה בשם מיקרו-רנ"א. בתא יש מגוון רחב של מיקרו-רנ"א מסוגים שונים וכשמספרן של המולקולות האלה גדל או קטן הן מווסתות את ייצורם של חלבונים שונים. כמעט כמו לכל דבר אחר בתא, גם להן יש כנראה תפקיד במחלת הסרטן. נניח שיש מיקרו-רנ"א שתפקידו לחסום את ביטוים של אונקוגנים מזרזי צמיחה. אם תא מייצר כמות קטנה מדי של הווסת, נקבל שגשוג מוגבר. עודף של סוג אחר של מיקרו-רנ"א יכול לגרום להשתקתם של גנים מדכאי סרטן. למעשה מולקולה אחת יכולה אפילו לווסת כמה גנים שונים, וכך ייווצר סבך של השפעות הכרוכות זו בזו. מוטציות בדנ"א זבל, שנחשבו בעבר בלתי מזיקות, יכולות להפר את האיזון של מולקולות מיקרו-רנ"א ולדחוף תא לממאירות.
התמונה מיטשטשת: הזבל אינו זבל, ו-99% מן הגנים שוכנים במיקרואורגניזמים שבגופנו ולא בתאים שלנו. נראה שהרקע מחליף מקומות עם החזית, וזה הזכיר לי את מה שקרה בקוסמולוגיה כשהתברר שרוב היקום עשוי מחומר אפל ומאנרגיה אפלה. ועדיין, עם כל הפיתוחים החדשים, תיאוריית המפץ הגדול נותרה בעינה. היא אינה כה בהירה ופשוטה כשהייתה, אך היא עדיין מספקת משיכות מכחול של התמונה, מסגרת שבתוכה הכול, ובכלל זה הפגמים, הגיוני.
אותו הדבר קורה עם ששת מאפייני הסרטן של הנאהאן וויינברג. במארס 2011 הם פרסמו את "מאפייני הסרטן: הדור הבא" וסיכמו שכשהם מביטים לאחור בעשור שחלף מאז פרסמו את המאמר, הפרדיגמה שלהם חזקה מתמיד. כמובן נוספו סיבוכים. לתאי גזע ולאפיגנטיקה תפקיד גדול יותר, ובסוף יהיו כנראה יותר משישה מאפיינים. התקווה היא שמספרם יהיה סופי וקטן ככל האפשר.
עובד מתוך הספר: "רשומות הסרטן"(The Cancer Chronicles) מאת ג'ורג' ג'ונסון בתיאום עם אלפרד א' קנופף מקבוצת ההוצאה לאור קנופף דובלדיי, שהיא מחלקה של רנדום האוס. כל הזכויות שמורות לג'ורג' ג'ונסון.
לקריאה נוספת
- Hallmarks of Cancer: The Next Generation, Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg in Cell, Vol. 144, No. 5, Pages 646-674; March 2011
- A Decade of Exploring the Cancer Epigenome – Biological and Translational Implications. Stephen B. Baylin and Peter A. Jones in Nature Reviews Cancer