כאב שאינו חדל

בונד, שגרה בסנטה רוזה שבקליפורניה, סבלה ממחלה הקרויה אֶריתרומֶלאלְגיה, או בקיצור EM, מונח שפירושו ביוונית "כאב גפיים אדומות". המחלה גורמת לכאב צורב ומייסר בכפות הידיים או הרגליים והן נעשות רגישות באופן קיצוני אפילו לטמפרטורה פושרת ולכל לחץ קל ביותר. אצל רוב הסובלים מן הבעיה, היא מופיעה ללא שום הסבר (לא ידוע על קשר כלשהו להיריון). אף ש-EM היא מחלה נדירה, ופוגעת בכ-13 מתוך מיליון בני אדם, כאב כרוני בצורותיו הרבות מספור נפוץ במידה מפתיעה ומקורותיו לעתים מעורפלים ביותר.

מספרם של האמריקנים הסובלים מכאב כרוני נאמד בכ-100 מיליון, ולרוב הוא מופיע בצורת כאבי גב, כאבי ראש או כאבי פרקים. בסך הכול, בארה"ב כאב כרוני פוגע ביותר אנשים מאשר סוכרת, סרטן ומחלות לב גם יחד, והוא גם עולה יותר: לפי ניתוח נתונים שנעשה ב-2012, עלותם של טיפולים רפואיים וימי עבודה אבודים היא כ-635 מיליארד דולר. והמחיר שגובה הסבל אינו ניתן לחישוב: אנשים המתמודדים עם מצוקה קשה מצויים בסיכון גבוה לנכות, לדיכאון, להפרעות שינה, להתמכרות לסמים ולאלכוהול ולהתאבדות. לינדה פורטר, יועצת בתחום מדיניות הטיפול בכאבים במכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ, וראש המשרד למדיניות הטיפול בכאבים במכונים הלאומיים לבריאות של ארה"ב (NIH), מעידה שכאב כרוני הוא "בעיה ענקית של בריאות הציבור שאינה מוכרת ואיננה מטופלת כהלכה."

יש סיבה לקיומו של כאב. הוא פועל כמערכת התראה פנימית המזהירה מפגיעות בגוף, מאלצת אותנו למשוך במהירות את היד מכיריים לוהטים לפני שהיא נכווית כוויה קשה, או להפסיק לדרוך ברגל שבורה. אבל לפעמים הכאב מתמיד זמן רב לאחר שהאיום מתפוגג. אף שכאבים כרוניים יכולים להופיע ללא שום הסבר, ככלל אפשר לחלק אותם לשתי קטגוריות: כאבים דלקתיים, כגון כאבים הנגרמים עקב דלקת פרקים שגרונית, למשל; וכאבים נוירופתיים הנובעים בדרך כלל מפגיעה בעצבים עקב פציעה, מחלה או נזק אחר כלשהו.

כאבים כרוניים ידועים לשמצה כקשים ביותר לטיפול, ואלה הנוירופתיים קשים במיוחד, בין השאר מכיוון שתרופות נוגדות-דלקת כגון איבופרופן (קרוב של אופטלגין) או נפרוקסן כמעט אינן משפיעות עליהם. מורפיום ואופיאטים אחרים הם המענה המובהק לכאב חמור קצר טווח. אבל השימוש בהם כרוך בתופעות לוואי החל בבעיות לא קשות כגון עצירות ונמנום, וכלה בדיכוי הנשימה שעלול להיות קטלני. אנשים שמשתמשים בתרופות האלה לאורך זמן מפתחים סבילות ונזקקים למינונים הולכים וגדלים שלהן, המגבירים את הסיכונים. התמכרות ושימוש לרעה הם תופעות חמורות הנלוות לשימוש באופיאטים. אמריקנים רבים יותר מתים ממינון יתר של תרופות נוגדות כאב הניתנות במרשמים, מאשר ממנת-יתר של קוקאין והרואין גם יחד. תרופות אחרות המצויות כיום בשימוש לטיפול בכאב כרוני כוללות חומרים ששימשו במקור לטיפול בעוויתות ובדיכאון, וגם להן יש מגבלות. על אף הסיכון הצפוי לתינוק שלה בעודו ברחם, בונד קיבלה קוקטייל של אופיאטים, תרופות נוגדות עוויתות ונוגדות דיכאון כדי לעזור לה לישון ולהקל את תחושת המצוקה הנואשת שהייתה שרויה בה.

על אף כל המאמצים הרבים, המדע אינו יכול להציע תרופות בטוחות ויעילות יותר, אבל המצב מתחיל להשתנות. תגליות מן העת האחרונה פתחו ערוצים חדשים לפיתוח תרופות. "החוקרים מתקדמים עכשיו בקצב מרשים בזכות התמקדות במסלולים המולקולריים המאותתים על כאב," אומרת פורטר. "יש סיבה לתקווה."

מרוץ שליחים

כדי להבין את הניסיונות החדשים האלה לטיפול בכאב כרוני, רצוי לדעת איך נוצר כאב. כאב מתחיל כגירוי שנקלט על ידי תאי עצב הרגישים לתחושת כאב וקרויים נוסיצפטורים (nociceptors), שמְחושיהם פרוסים על פני שטח הגוף בשכבות העור. גירויים המסכנים את הגוף, כמו טמפרטורות קיצוניות גבוהות או נמוכות, כוח מכני חזק או כימיקלים מסוכנים, גורמים לעירור של קצות העצבים האלה. קצות העצבים שולחים אותות לגופי התא של הנוסיצפטורים המצויים בריכוזים של תאי עצב וקרויים גנגליונים. הגנגליונים ממוקמים בשורשי עצבים היוצאים מחוט השדרה, ממש בנקודות יציאתם מעמוד השדרה. הנוסיצפטורים מעבירים את מסר האיום לתאי עצב המצויים בחוט השדרה. אלה בתורם מעוררים את הרשת העצבית המסועפת הקשורה ליצירת כאב במוח, הכוללת גם אזורים שמעורבים בחשיבה וברגשות (עובדה המסבירה מדוע תרופות דמה (פלצבו) והסחת תשומת הלב יכולים לעתים להקל את הכאב).

כמו כל האותות העצביים, אותות הכאב עוברים במהירות מקצה אחד של העצב לקצהו האחר באמצעות דחף חשמלי הקרוי פוטנציאל פעולה. פוטנציאל הפעולה נוצר עקב זרימה של יונים, אטומים טעונים של נתרן ושל אשלגן, דרך קרום תא העצב. היונים עוברים דרך נקבים זעירים בקרום הקרויים תעלות יונים. התעלות האלה הן למעשה מולקולות של חלבונים הנעוצות בקרום תא העצב ומשנות את צורתן ממצב פתוח למצב סגור בהשפעת ריכוזי היונים בסביבתן. תעלות יונים מיוחדות בקצות הנוסיצפטורים מזהות איומים שונים כגון חום קיצוני או חומרים שדולפים מתאים סמוכים שנפגעו. כשהתעלות נפתחות, יונים חיוביים זורמים לתא וגורמים לשינוי קל במתח החשמלי משני עברי הקרום. שינוי המתח הזה בתורו מעורר תעלות יונים נוספות הרגישות מאוד לשינויי מתח. כשתעלות יונים כאלה נפתחות במספר העולה על סף מסוים, זרימת היונים הנוצרת מעוררת פוטנציאל פעולה שדוהר במהירות לאורך תא העצב. פוטנציאל הפעולה מגיע לשיאו כשהוא גורם לשחרור של מוליך עצבי בחוט השדרה, שליח כימי המעביר מידע לתא עצב סמוך.

מרבית המידע שנלמד על כאב בעשרים השנים האחרונות מתרכז בתעלות יונים: איך הן מזהות אותות כגון חום או נזק לרקמה; אילו מהן דרושות ליצירת איתות של כאב, לעומת אחרות הממלאות תפקידים משניים; והשאלה הדוחקת ביותר, אילו הן התעלות שיש לפעול נגדן כדי להשתיק אותות כאב באופן בטוח.

חוקרים וחברות תרופות הבינו כבר לפני זמן רב שחסימה של תעלות נתרן בקצות עצבים מקלה את הכאב; חומרי האלחוש לטווח קצר לידוקאין ונובוקאין, לדוגמה, חוסמים תעלות נתרן לא רק כדי להקהות כאב, אלא את כל התחושות במקומות שבהם מחדירים אותם. תשע תעלות נתרן תלויות-מתח חשמלי זוהו בבני אדם וביונקים אחרים, וכל אחת מהן נפתחת בתגובה להבדלי מתח שונים במקצת. חסימה של כולן תגרום לתוצאה הרסנית, שכן תעלות נתרן מצויות בכל תאי העצב בגוף, לרבות במוח ובלב. חסימה גורפת של כולן עלולה להפריע למעבר אותות האחראים לפעימות הלב, לנשימה ולתנועה. לכן חיפשו המדענים במשך שנים פתרון גואל: תעלות נתרן המצויות רק בתאים רגישים לכאב.

בשנות ה-90 המאוחרות התקרבו החוקרים להגשמת היעד הזה בעקבות גילוי של שלוש תעלות סידן תלויות-מתח המצויות רק במערכת העצבים ההיקפית (כלומר, לא במוח ולא בחוט השדרה), משם מגיעים בדרך כלל אותות הכאב. כל השלוש, שקיבלו את הכינויים NaV1.7, NaV1.8 ו- 1.9NaV, מצויות על פי רוב בנוסירצפטורים ובכמה תאי עצב אחרים המעורבים ביצירת תחושות. (האותיות Na מציינות נתרן, V מציין מתח חשמלי (voltage), ואילו המספר מציין את מיקום התעלות במשפחה של תשע התעלות הידועות.) מעת שזוהו הגנים המקודדים את חלבוני התעלות האלה, יכלו חוקרים לתמרן את פעולתן בחיות מעבדה. ניסויים שנערכו בעשר השנים הבאות איששו שלפחות בעכברים השקטה של NaV חישתיים הפחיתה כאבים נוירופתיים.

מאז שנת 2000, פיתוח תרופות שיתמקדו בתעלות NaV נראה יעד מבטיח, אבל חברות התרופות נזקקו לראיות נוספות לבד ממחקרים בבעלי חיים כדי להצדיק השקעה ניכרת בפיתוח. הנתונים הדרושים הגיעו מארבעה מאמרים בולטים שקשרו בין NaV1.7 ובין כאב בבני אדם. ב- 2004 מצאה קבוצת מחקר שעבדה בבייג'ין מוטציות בגן המקודד את NaV1.7 בשתי משפחות סיניות שסבלו מאריתרומלאלגיה תורשתית, אותה הפרעה שהופיעה אצל ג'מה בונד באופן ספונטני בעת היריונה. ב-2005, סטיבן ווקסמן וסוליימן דיב-חאג', העובדים בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ייל ובמערכת הבריאות של חיילים משוחררים בקונטיקט, אישרו שהמוטציות האלה הובילו לפעילות-יתר של NaV1.7 שהיה בה כדי לגרום לכאב. זמן קצר לאחר מכן, ג'ון ווד ועמיתיו מיוניברסיטי קולג' בלונדון דיווחו שהפרעה אחרת, עוויתות קצרות של כאב קיצוני הגורמות לכאבים חמורים במעי הישר, בעיניים ובלסת, נובעת מפעילות-יתר של תעלת NaV1.7 בשל מוטציה. מידע מכריע במיוחד התקבל מג'ף וודס וגיימס קוקס שעבדו אז באוניברסיטת קיימברידג', ועל פיו מוטציות ב- NaV1.7 ששיתקו כליל את תפקודו, העלימו בה-בעת כל תחושה של כאב, וגרמו להפרעה נדירה ומסוכנת המובילה לעתים קרובות למוות מפציעות שהאדם אינו חש בהן כלל. צירוף כל הממצאים בדבר מצבים גנטיים חריגים אישר את חשיבותה של תעלת NaV1.7 כגורם לתחושות כאב באדם.

ווקסמן חוקר מחלות גנטיות נדירות מפני שלדבריו על אף נדירותן הן עשויות להיות מועילות כ"סמנים המלמדים על מסלולים פתולוגיים שעשויים להיות שכיחים יותר." ב-2012, בשיתוף פעולה עם חוקרים מהולנד, הוא ביצע את הקפיצה מן הנדיר אל השכיח יותר. המונח "פולינוירופתיה של סיבים קטנים" הוא תווית רחבה המשמשת לתיאור נזק לעצבים רגישי-כאב במערכת ההיקפית, על פי רוב בכפות הידיים או הרגליים. אצל כמחצית מן המטופלים שאובחנה בהם הפרעה זו מוצאים מקור נזק עצבי שאפשר לזהותו, כגון סוכרת, אבל אצל המחצית השנייה הסיבה לכאב נותרת עלומה. ווקסמן ושותפיו ההולנדים בדקו דנ"א של חולים עם כאב לא מוסבר ומצאו מוטציות בגנים של NaV1.7 כמעט ב-%30 מהם. ב-9% נמצאו מוטציות בגנים של NaV1.8, וב-3% אחרים, מוטציות ב-NaV1.9. קבוצתו של ווקסמן מצאה גם כי לאנשים הסובלים מכאב כרוני לאחר פגיעה עצבית יש מספר גדול מן הרגיל של תעלות NaV1.7 בעצבים שנפגעו.

די היה בממצאים האלה כדי שחברות התרופות יחלו להשקיע עבודה רצינית בחיפוש אחר תעלות נתרן ייחודיות לתחושות. זה כמה שנים עוסקת חברת פייזר בפיתוח תרופות המכוונות נגד NaV1.7 ו-NaV1.8. ניל קאסל מקבוצת Neusentis, יחידת המחקר בכאב והפרעות חישה של חברת פייזר בדורהם שבקרוליינה הצפונית, אומר שעדיין מוקדם לומר מתי נוגדי הכאבים החדשים יצאו לשוק, אך כמה מהם נבדקים בימים אלה בקרב חולים. שלא כמו התרופות שבשימוש כגון לידוקאין, המולקולות החדשות האלה אינן מכוונות כלפי הפתח הראשי של תעלת הסידן, שהוא כמעט זהה בין קבוצות תעלות הסידן השונות. במקום זאת, הן פועלות על אזור בתעלה החש במתח החשמלי והוא שונה מתעלה אחת לאחרת, מה שמקנה להן ספציפיות גבוהה יותר וכנראה עושה אותן בטוחות יותר לשימוש. ב-2013 דיווחה קבוצתו של קאסל על גילוי של כימיקל הפוגע באופן בררני בחיישן המתח של NaV1.7. מולקולות כאלה, אומר קאסל, "הן בעלות בררנות גבוהה ביותר, לכן הן אינן משפיעות על פעולת הלב או על תפקוד השרירים," לפחות לא במבחנים המוקדמים.

בינתיים, צוות באוניברסיטת דיוק מתמקד גם הוא בחיישן המתח של NaV1.7, אבל הוא עושה זאת באמצעות נוגדן, מולקולה של מערכת החיסון. לפי מחקר שהתפרסם ביוני 2014, הנוגדן מֵקֵל כאבים דלקתיים וכאבים נוירופתיים בעכברים, והוא ממתן גם גירוד ובכך מקנה לתרופה יכולת להיות "שלוש-במחיר-אחת" בממלכת תרופות הכאב. גם חוקרים הבודקים את כושרם של מרכיבים מסוימים באֶרֶס של בעלי חיים לפעול על NaV1.7 נוחלים הצלחה מסוימת (ראו תיבה בעמוד הבא).

מתחממים

תעלות סידן אינן המטרות היחידות למאמצי החוקרים. תעלת יונים אחרת המצויה כמעט רק בתאי חישה לכאב המכונה בשם TRPV1 וידועה בכך שהיא מופעלת בטמפרטורות גבוהות ובתגובה לקפסאיצין, החומר שמקנה לפלפל צ'ילי את החריפות שלו. מאז שדייוויד ג'וליוס ועמיתיו מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו גילו את הגן המקודד TRPV1 ב- 1997, מדענים רבים מחפשים בלהיטות אחר מולקולות שישתקו אותות כאב באמצעות חסימת התעלה הזאת.

"TRPV1 היא מטרה מבטיחה כל כך, ועם זאת חמקמקה כל כך, כבר זמן רב," אומרת פורטר מ-NIH. לחומרים חוסמים מוקדמים שסגרו אותה היו תופעות לוואי בלתי ניתנות לשליטה, כגון התחממות-יתר של הגוף ואובדן תחושה לחום שיכלה לגרום לכוויות. התעלה, החשה גם בחומצה, ברעלנים של עכבישים ובחומרים מעוררי דלקות, התגלתה לאחרונה כגורם מורכב שמשלב כמה אותות תחושתיים יחד. התרופה הטובה ביותר לא תערער את ליבת התפקוד של התעלה, הכושר לחוש חום," אומר ג'וליוס. היא רק תרגיע תעלה פעילה מדי.

צוותו של ג'וליוס עשה עוד צעד בדצמבר 2013, כשפרסם את התמונות הראשונות ברזולוציה גבוהה של המבנה של TRPV1 במצבים שונים. המידע הזה עשוי לעזור לחוקרים לגלות איך אפשר לחסום את התעלה רק כשהיא עוברת לצורה שמעוררת את הכאב.

טועים בפירוש של כאב

רוב האנשים הסובלים מכאב נוירופתי מתנסים בשלושת המייצגים הבולטים שלו: רגישות יתר לגירויים מכאיבים; כאב ספונטני שתוקף במפתיע ואַלוֹדינְיה (allodynia), מצב שבו מגע רגיל לגמרי גורם לכאב. (בגלל אלודיניה, טפטוף מי המקלחת היה בגדר עינוי לג'מה בונד.) המחקר של תעלות יונים סייע להסביר את רגישות היתר, ומחקר בכיוון אחר הראה איך מתפתחת אלודיניה. במצב הרגיל, אותות של כאב ואותות של מגע לא מכאיב נעים במסלולים נפרדים מן התאים בעור אל חוט השדרה ומשם למוח, אבל באלודיניה, האותות מצטלבים בחוט השדרה: תאי עצב רגישים למגע מעררים את המסלול של תחושות הכאב.

את השאלה מה משתבש שם חקרו בעיקר חוקרים ביפן ושתי קבוצות בקנדה, אחת בראשותו של איב דה-קונינק מן המכון האוניברסיטאי לבריאות הנפש בקוויבק, ואחת בראשות מייקל סולטר מבית החולים לילדים בטורונטו. במחקרים בבעלי חיים הם מצאו שבתגובה לפציעה של עצבים, תאי מיקרוגְלִיה המגִנים על העצבים, משחררים אות הגורם לתאי עצב בחוט השדרה לצמצם את מספרן של מולקולות חלבון, נשאיות יונים, ששמן KCC2 (KC הוא קיצור של אשלגן כלורי). הנשא משמר את שיווי המשקל העדין של יוני כלוריד בתוך התאים ומחוץ להם. בתנאים רגילים תאי עצב קטנים בחוט השדרה הקרויים תאי ביניים מווסתים את התקשורת בין המסלולים של תחושות כאב ובין תחושות שאינן מכאיבות. הם אינם מאפשרים למגע רגיל לגרום כאב ומאפשרים לליטוף מרגיע להקל את הכאב באופן זמני. אבל כשתאי עצב בחוט השדרה מאבדים KCC2, התקשורת הזאת משתבשת, ומגע קל עשוי לעורר כאב. החוקרים שיערו שהחזרת KCC2 לרמתו הרגילה תפסיק את שיבוש האיתות.

בנובמבר 2013 דיווחו דה-קונינק ועמיתיו על גילוי תרכובת שמגבירה העברת כלוריד באמצעות KCC2. התרופה החזירה על כנו את שיווי המשקל של יוני כלוריד ואת התפקוד החשמלי בתאי העצב בחוט השדרה. יותר מזה, היא הביאה לשיכוך כאבים נוירופתיים בחולדות. המגביר של KCC2 היה בטוח בשימוש וללא תופעות לוואי בבעלי חיים, גם כשניתן במינונים גבוהים.

אף שהעבודה נעשתה עד כה רק בבעלי חיים, היבטים מסוימים של הנשא של KCC2 מעידים עליו שהוא יעד מצוין לפיתוח טיפולים בבני אדם. שלא כמו תרופות אחרות המעכבות את פעולתן של תעלות יונים באופן גורף, הגורם שמגביר את מעבר הכלוריד אמור להשפיע, למשל, רק על תאים פגועים, אומר דה-קונינק. תאים שיש להם KCC2 תקין ומתפקד, ימשיכו לפעול כרגיל והתרופה לא תגביר את פעילותם במידה מוגזמת. הניסויים מראים שהתרופה אינה בהכרח משפיעה על אופן התפקוד של KCC2, אלא מובילה מולקולות נשא רבות יותר אל שטח פני התא. הבנה מלאה יותר של בקרת התנועה הזאת חיונית לפיתוח של משככי כאבים בטוחים ויעילים יותר.

טיפול בכאבים מותאם-אישית

רוב החוקרים סבורים כי עתיד הרפואה הוא ברפואה מותאמת-אישית: הגנים והרגישויות המיוחדות של כל אדם יכתיבו את מסלול הטיפול הטוב ביותר ואת הדרך הבטוחה ביותר למניעת מחלות. בתחום הטיפול בכאבים כרוניים, העתיד הזה רק מתחיל להסתמן באופק. "יהיה נהדר אם נוכל לומר מה בדיוק השתבש אצל כל חולה. במצב כזה נוכל לומר, 'הי, אתה תקבל את התרופה הזאת, ואילו אתה תקבל את התרופה ההיא,'" אומר דייוויד בנט, נוירולוג באוניברסיטת אוקספורד. אבל הטיפול, הניתן אפילו במרכזי הטיפול בכאב המקיפים והטובים ביותר, מסתמך בעיקר על ניסוי וטעייה.

כעת חולים הנושאים מוטציות נדירות בגנים של תעלות NaV מסייעים לגלות את הדרך לטיפול מותאם-אישית בכאבים. לדוגמה, רוב האנשים שסובלים מכאבי הגפיים הצורבים של מחלת אריתרומלאלגיה בגלל מוטציה תורשתית ב- NaV1.7אינם יכולים להיעזר בקַרבָּמַזֶפּין, תרופה נוגדת עוויתות המשמשת לעתים להקלה על כאבים. ועם זאת, למשפחה אחת הסובלת מן המחלה, יש מוטציה ייחודית (מצויים סוגים רבים) שמגיבה היטב לתרופה הזאת. בחקירת המבנה המולקולרי והתפקוד של התעלה המוטנטית במשפחה הזאת, הצליחו ווקסמן ודיב-חאג' להראות איך קרבמזפין מיתן את פעילות היתר של התעלה, ובהמשך הצליחו לחזות בדיוק שהיא תהיה יעילה גם במוטציה שונה במקצת. הממצאים האלה מרגשים, אומר ווקסמן, מפני שהם מרמזים שביסוס הטיפול על המבנה הגנטי של אדם "אינו לא-מעשי" לחולים עם אריתרומלאלגיה תורשתית וגם למי שסובלים מבעיות כאב שכיחות יותר.

באשר לג'מה בונד, התסמינים שלה פסקו בבת אחת ממש לפני שילדה את בנה, שבועות מעטים טרם זמנו. באופן לא צפוי, זריקות סטרואידים שנועדו לסייע להבשלת הריאות של היילוד פעלו כתרופת קסם על האם. "התעוררתי באמצע הלילה," היא נזכרת, "וכפות הרגליים שלי לא כאבו, דבר שלא קרה יותר משישה חודשים." איש לא ידע להסביר מדוע. התסמינים אמנם חזרו מאז, אך בשום מקרה לא בעוצמה שגרמה לה סבל במשך ההיריון. "אם אני עומדת על רגלי זמן רב, יש לזה תוצאה ישירה: הן יכאבו," אומרת בונד. "אני מסתדרת עם זה, ועכשיו אני חיה בלי תרופות, אז זה נפלא ממש. אבל אהיה מאושרת אם יצליחו לרפא אותי." וחוקרי הכאב ישמחו להביא הקלה לבונד ולמיליונים כמותה.

סיכוי לטיפול

רמזים לדיכוי כאב

אותות כאב שנוצרים בגלל חום או גירויים אחרים נעים מקצות עצבים בעור או במקומות אחרים למבנים עצביים בגב הקרויים גנגליוני שורש ("שורש" כינוי למקום יציאת עצב גדול מחוט השדרה), המצויים בקרבת חוט השדרה, ומשם הם עוברים לחוט השדרה ולמוח. מוטציות של גנים או נזק לתאי עצב יכולים לשנות את הפעילות של מולקולות מרכזיות לאורך הדרך הזאת, לרבות תעלות יונים, באופן שגורם לכאב להיעשות כרוני. החוקרים המקווים להקל את הסבל מתמקדים עכשיו במולקולות המרכזיות האלה במגוון של דרכי מחקר.

תעלות היפראקטיביות

בתוך הקרומים של קצות העצבים המזהים גירויי כאב, שקועות מולקולות חלבון שהן למעשה תעלות יונים, הפותחות וסוגרות נקב המצוי במרכזן בתגובה לגירויים. תעלה ששמה TRPV1, לדוגמה, מזהה גירוי של חום. כשהיא נפתחת, יונים בעלי מטען חיובי (בעיקר נתרן) זורמים פנימה ומעלים את מתח הקרום. בתגובה, תעלות נתרן רגישות-למתח (NaV) נפתחות ומעוררות אות של כאב המגיע לחוט השדרה. שיבושים מבניים ב-NaV או ב-TRPV1 יכולים להוביל לריבוי של איתותים. החומרים הנחקרים כיום עשויים לצמצם פעילות של תעלות וכך לבלום את עודף האיתותים.

כבלים מסתבכים

כמה עצבים המזהים קלט תחושתי מתמחים בהעברת תחושות כאב; אחרים מעבירים תחושת מגע. התקשורת בין שני המסלולים האלה מווסתת באמצעות תאים בחוט השדרה הקרויים תאי ביניים (בכחול). אצל אנשים הסובלים מכאב כרוני הוויסות הזה משתבש לעתים, ולכן הם סובלים מאלודיניה, כאב שמקורו בגירוי לא מזיק כגון מגע עדין. המחקר מראה שההפרעה הזאת יכולה להתעורר לאחר פציעה של עצב, בעת שתאי מיקרוגליה משחררים אותות כימיים הגורמים לתאי עצב בחוט השדרה לאבד מולקולה חיונית לאיתות תקין. מפתחי התרופות עובדים על אמצעים לתקן קצרים כאלה ולהקל את כאבי אלודיניה.

ממצאים

מה דווקא אני?

מגוון של גורמים יכול להסביר מדוע אנשים מסוימים פגיעים יותר מאחרים לכאבים כרוניים

קחו עשרה אנשים הסובלים מאותה פגיעת גב עקב תאונת דרכים: שלושה מהם עלולים להיות חסרי מזל שיסבלו מכאבים כרוניים לאחר התאונה. או התבוננו בעשרה אנשים החולים בסוכרת: בערך מחצית מהם יסבלו מנזק עצבי או נוירופתיה, אבל הפגיעה תגרום לכאב מתמשך רק לשלושה מהם. מהם הגורמים שעושים את מקצת האנשים פגיעים, לעומת אחרים ששבים לאיתנם? לשאלה הזאת עדיין אין תשובה מלאה, אבל מחקרים מורים על שלושה גורמים משפיעים עיקריים, שככל הנראה פועלים יחדיו:

האחד מובנה: גנים ממלאים תפקיד בקביעת הרגישות והסבילות של כל אדם לכאב, וכמה מהם מטים את כף המאזניים לעבר רגישות יתר חריגה לכאבים כרוניים. אחד הגורמים הגנטיים הבולטים ביותר הוא המגדר הגנטי; הסיכויים של נשים לסבול מכאב כרוני במהלך חייהן גדולים בהרבה מסיכוייהם של גברים.

התנסות מוקדמת: עקה, טראומה והתעללויות, גופניות או רגשיות, עלולות להגדיל את הסיכון. מחקרים מלמדים שהתנסויות כאלה יכולות לחולל שינויים ארוכי טווח בפעילות גנים, להפעיל או להשתיק גנים בדרכים שמשפיעות על מסלולי תחושת הכאב. כמו כן, הסיכון לכאב כרוני גדל עם הגיל, לא רק בגלל השחיקה הכללית אלא כנראה גם בגלל הירידה בכושרו של הגוף לתקן פציעות, לרבות פגיעות בעצבים.

אישיות: תכונות אישיות מסוימות מטות את רמת הסיכון. פסימיסטים, אנשים דאגניים במיוחד, וכאלה הנוטים לצפות לאסונות, צפויים לסבול מכאב כרוני יותר מאחרים. הקשרים העצביים במוח המעורבים ביצירת מוטיבציה ובתחושת תגמול משפיעים גם הם, כנראה, על הפגיעות לכאב.

להוציא את העוקץ מן הכאב

מולקולות של ארס עשויות לספק חלופות לתרופות ממכרות מקבוצת האופיאטים

גלן קינג חולב ארס של נְדָלים, ואין זו משימה פשוטה כלל. "אנחנו קושרים אותם ברצועות אלסטיות, מקרבים צבת חשמלית לצבתות שלהם, מעבירים מתח, והם פולטים ארס," אומר קינג, ביוכימאי באוניברסיטת קווינסלנד באוסטרליה.

ייתכן שהנוזל בעל הנפח המזערי מכיל בתוכו חומרים שיכולים לשמש בסיס לסדרה חדשה של משככי כאבים. נוזלי ארס מסוגים שונים הם מאגרים טבעיים של מולקולות משתקות עצבים, ועם 400 סוגים שונים של ארס במעבדה שלו, קינג מצוי בחזית המאמץ לזיהוי משככי כאבים בארס של נדלים, עכבישים, חלזונות ויצורים ארסיים אחרים.

חברות תרופות גדולות מתאמצות לסנתז חלופות למשככי כאבים ממכרים כגון מורפיום, אך הן מתקשות ביצירת מולקולות שיתמקדו רק בעצבים הספציפיים שיש לשתק אותם. ארס בעלי חיים, לעומת זאת, התפתח באופן טבעי והוא מכיל מולקולות שניחנו בספציפיות המסוימת הזאת. בחיות מעבדה, המולקולות האלה משתקות עצבים בלי לפגוע בשאר הגוף. המולקולות שחוקרים רבים מנסים להגיע אליהן קרויות תעלות יוני נתרן תלויות-מתח, והן נפוצות בתאי עצבים רגישים לכאב. חסימה של תעלה מסוימת, הידועה בכינוי NaV1.7, מונעת מן התא להעביר מסר של כאב לחלקים אחרים של הגוף, כפי שמתואר במאמר כאן.

למרכיבים מסוימים של ארס יש מבנה ופעילות כימית המתאימים בדיוק להיצמדות לחלק של התעלה הקרוי חיישן מתח, וכשהם נצמדים אליו הם חוסמים את התעלה. ב-2013 זיהה קינג מולקולה של ארס המכונה m-SLPTX-Ssm6a, שככל הנראה היא המעכב הבררני ביותר של NaV1.7 שנמצא מעולם. קינג מצא אותה בארס של הנדל הסיני אדום הראש (Scolopendra subspinipes mutilans), שעשוי להגיע לאורך של 20 סנטימטרים ומצויד בזוג צבתות אכזריות למראה. "אם הם תופסים אותך, זה כואב מאד," אומר קינג. עם זאת, למולקולה הייתה השפעה הפוכה על עכברים פגועים: בניסויים היא שיככה כאבים ביעילות רבה יותר מזו של מורפיום. ולא היו לה השפעות לא רצויות על לחץ הדם, על קצב הלב או על תפקודים מוטוריים, עובדה המעידה שהיא אינה משפיעה על מערכת העצבים המרכזית, כפי שמשפיע אופיאט כמו מורפיום.

צוותו של קינג ייצר גרסה סינתטית כדי לבדוק אם אפשר לייצר תרופה. אבל לעוגמת נפשם של החוקרים, הגרסה הזאת לא פעלה באותה מידה של הצלחה. קינג חושד שהתכשיר המקורי של m-SLPTX-Ssm6a הכיל עקבות של רכיב פעיל נוסף. הוא עובד על סבב נוסף של חליבת נדלים כדי לחפש את הרכיב המסתורי.

ארס נחשים משמש גם הוא מקור לחוסמי תעלות בררניים. אן ברון, פרמקולוגית במכון לפרמקולוגיה מולקולרית ותאית בצרפת, בודדה שתי מולקולות משככות כאב מארס של ממבה שחור. "אנחנו כמעט מוכנים לניסוי קליני," אומרת ברון. "עשינו הרבה מאוד ניסויים במכרסמים כדי לאמוד את הרעילות." המַמבַּלְגינים (mambalgines) כפי שהמולקולות קרויות, חוסמות קבוצה מסוימת של תעלות יונים רגישות לחומצה בתאי עצב היקפיים, שכמו תעלות הנתרן מאפשרות לתאים להעביר אותות של כאב. לגמרי במקרה, לממבלגינים אין שום השפעה על רוב תעלות היונים האחרות, דבר שעשוי להסביר מדוע עכברים שקיבלו זריקות של חומרים אלה לא סבלו מתופעות לוואי ניכרות לעין.

פגיעה מדויקת בתאי עצב אינה היעד היחיד של חקר הארס, אומר דיוויד קְרֵייק, ביוכימאי בקווינסלנד. אם מולקולות ארס אמורות להימצא בגלולות של משככי כאבים, הן צריכות להיות עמידות בפני פירוק במערכת העיכול. ב-2004, רשות המזון והתרופות של ארה"ב אישרה לשימוש תרופה לשיכוך כאבים ששמה זיקונוטַיד (ziconotide), המבוססת על מולקולה שבודדה מארס של החילזון Conus victoriae. אבל התרופה לא שרדה בתנאים הקשים השוררים בקיבה, לכן יש להזריק אותה במשאבת הזרקה אִטית לחולים, תהליך מסורבל ומכביד. "הזיקונוטיד אינה נמכרת היטב," אומר קרייק.

קרייק התחיל להנדס מחדש משככי כאבים שנגזרים מרעלני החילזון. האסטרטגיה שלו היא לנסות להפוך את המולקולות, שהן שרשרות של חומצות אמינו, לטבעות. טבעות הן מבנים יציבים הרבה יותר והאנזימים בגוף אינם יכולים לחתוך את הקצוות שלהן. התרכובת, שכונתה בשם cVc1.1 נמצאה בעלת עוצמה גדולה פי 100 מזו של גאבאפנטין, תרופה שכיחה לשיכוך כאבים. השנה ובראשית 2014, בכינוס של החברה הכימית האמריקנית בדאלאס שבטקסס הוא חשף חמישה קונוטוקסינים טבעתיים שהראו עמידות בניסויים מוקדמים. מאחר שיש עשרות אלפי מינים ארסיים בעולם, החוקרים סבורים שזה רק עניין של זמן עד שתימצא התרכובת שתפגע במטרה הרצויה, תהיה חסינה בפני פירוק ויהיה אפשר לייצרה בכמויות גדולות ללא קושי. "אנחנו מכירים אולי אחוז אחד מן הרכיבים המצויים בארס של החיות האלה," אומרת ברון.

על המחבר

מרק פפלו הוא כתב מדעי שעובד בלונדון.