אפיגנטיקה – הדור הבא

הגנטיקה שלנו קובעת כמעט הכל: רצף ה-DNA בתאים שלנו מכתיב את המין שלנו, את צבע העיניים ואת הסיכוי שנהיה ספורטאים מצטיינים. אבל בשנים האחרונות מתבררת חשיבותה הרבה של האֶפִּיגֶנֶטִיקָה, כלומר חומרים שנקשרים ל-DNA או לחומרים אחרים בתא, ומווסתים את השפעותיו של החומר הגנטי על חיינו.

לעתים השינויים האֶפּיגֶנֶטיים הללו עוברים מדור לדור – החומרים שהיו פעילים אצל ההורה יהיו פעילים באותו מקום גם אצל בנו ואולי אפילו אצל נכדו. עד כה לא היה ברור איך זה קורה, אך כעת מספקים חוקרים מאוניברסיטת תל אביב וממכון ויצמן למדע פתרון ראשון, ומסבירים את התופעה המסקרנת והחשובה מאוד הזאת.

לפי התורשה הגנטית הקלאסית, אנו מעבירים לצאצאינו את ה-DNA שלנו, ולא את מה שאנו עושים עמו. לא משנה כמה שוקולד נאכל או כמה ספורט נעשה, ילדינו לא ייוולדו שמנים או רזים יותר, משום שאכילת שוקולד או פעילות גופנית אינם משנים את רצף ה-DNA שלנו. תורשה אֶפּיגֶנֶטית, כלומר "מעל לגֶנים", לכאורה סותרת את התורשה הקלאסית, משום שהיא מעבירה לדורות הבאים שינויים בפעילות החומרים המשפיעים על ביטוי הגנים, ולא באמצעות שינויים ברצף ה-DNA עצמו.

חלקים גדולים מה-DNA הם הוראות לייצור חלבונים, והשינויים האפיגנטיים קובעים אילו חלבונים ייצר התא בכל רגע ובאיזו כמות. הרוב המכריע של השינויים האלה אינו עובר לדור הבא: בתאי המין, הזרע והביצית, יש מנגנון שמוחק אותם ומסלק את השפעתם, כך שהביצית המופרית מתחילה את דרכה כ"לוח חלק". בעצם כמעט חלק – כי חלק מהשינויים נשארים.

הנכד של התולעת
אחת ממערכות האפיגנטיקה היא יצירה של רצפים קצרים של RNA, שגורמים בשיטות שונות להפחתה או להגברה בייצור של חלבונים מסוימים. המערכת נקראת "הפרעת RNA" (RNA interference, או RNAi), ויש לה כמה מרכיבים. זרוע אחת של המערכת עוסקת כאמור בבקרה על ייצור החלבונים והזרוע האחרת, שנועדה כנראה במקור להגן על התא מפני נגיפים, עוסקת בהשתקת חומר גנטי שמגיע מחוץ לתא. חוקרים גילו שאפשר להפעיל את החלק הזה של המערכת האפיגנטית באמצעות החדרה של RNA לתא. רצף ה-RNA המוחדר קובע נגד איזה גֶן תפעל המערכת.

לתולעת העגולה C. elegans, שמשמשת חיית מודל נפוצה במעבדות, יש מערכת RNAi מפותחת ואפשר להפעיל אותה אם מאכילים את התולעת ברצף RNA מסוים. הגֶן שהמערכת פועלת נגדו יושתק, ויישאר מושתק גם בדור הבא ובדור שאחריו – עד שלושה דורות. לאחר מכן הגֶן יחזור להיות פעיל.

אופן הפעולה של המערכת הזו לא היה ברור עד כה. החוקרים לא הבינו איך מולקולות ה-RNA נשמרות במעבר מדור לדור ומדוע הן נעלמות לאחר שלושה דורות. חוקרים במעבדה של ד"ר עודד רכבי (Rechavi) במחלקה לנוירוביולוגיה באוניברסיטת ת"א, זיהו במחקר קודם חלבונים שאחראים על שימורן של מולקולות ה-RNAi. במחקר החדש שפורסם בכתב העת Cell הראו החוקרים, בראשות תלמידת המחקר של רכבי, לאה חורי-זאבי ואנשי מעבדתו של פרופ' אורי אלון ממכון ויצמן למדע, שהתורשה של RNAi היא מנגנון מורכב ומבוקר, ושאפשר להאריך את משך התורשה גם מעבר לשלושה דורות.

בשלב הראשון הפעילו החוקרים את מערכת ה-RNAi נגד גן מסוים, על ידי כך שהאכילו את התולעים ברצף ה-RNA המתאים. התולעים העמידו צאצאים, וגם אצלם המערכת נותרה פעילה. החוקרים האכילו אותם ב-RNA עם רצף אחר, נגד גֶן שני. ההפעלה השנייה של המערכת האריכה את משך התורשה גם נגד הגן הראשון. גם אחרי שעברו יותר משלושת הדורות הצפויים, הגן הראשון שנגדו הופעלה מערכת ה-RNAi נשאר מושתק. מכאן עולות שתי שאלות: איך זה קורה, ומדוע?

רובד נוסף של תורשה
החוקרים גילו שהפעלה של מערכת ה-RNAi באמצעות החדרת RNA מבחוץ משפיעה על בקרת הגנים וגורמת שינויים בייצור החלבונים. אחדים מהם יוצרו בתא בכמות רבה יותר ואחרים בכמות פחותה. התוצאה הכללית הייתה חיזוק המערכת של ה-RNAi והעברתו לדורות הבאים.

כך נוצר מעין מעגל של משוב חיובי: חשיפה ל-RNA חיצוני מפעילה שרשרת תגובות המחזקת את המרכיב שמגיב ל-RNA חיצוני. בדורות הבאים המשוב נחלש בהדרגה והשינויים במערכת ה-RNAi חוזרים לרמות הבסיס שלהם. לאחר יותר משלושה דורות הפעילות של מערכת ה-RNAi נעלמת כמעט לגמרי. אלא אם כן התהליך חוזר על עצמו והתא נחשף שנית ל-RNA חיצוני. עכשיו כבר לא משנה לאיזה גֶן הוא מכוון.

זה עונה על שאלת ה"איך". לגבי ה"מדוע", יש לנו בינתיים רק השערות. הורשה של שינויים אפיגנטיים יכולה להיות מועילה מאוד, שכן היא מעבירה לצאצא מידע חשוב על הסביבה. אם מערכת ה-RNAi אכן נועדה להגן מפני נגיפים, העברה שלה לדור הבא מקנה לצאצאים הגנה מפני הנגיפים שהוריהם נחשפו אליהם, עוד לפני שהם עצמם פגשו בהם – רעיון טוב לכל הדעות. מצד שני, אם הצאצאים לא ייחשפו לנגיפים האלה הם יבזבזו משאבים חשובים על הגנה שאין בה תועלת.

זו ככל הנראה הסיבה לכך שמערכת התורשה האפיגנטית יעילה למספר דורות מוגבל בלבד. כך אין צורך לתחזק הגנה יקרה עד סוף הדורות בשל מתקפה אחת. לעומת זאת, חשיפה חוזרת לנגיפים, גם אם לא מדובר באותו נגיף, מאותתת לתולעת שעדיין יש צורך במערכת ההגנה.

בצעד הבא רכבי וצוותו מתכוונים לבדוק אם גֶנים דומים קיימים גם אצל בני אדם. אם יתברר שכן, הדבר עשוי להצביע על רובד נוסף של תורשה – וחזרה מסוימת לרעיון התורשה של תכונות נרכשות.

סרטון של Garvan Institute of Medical Research על שינויים אפיגנטיים בDNA