החזון: מערכת חיסון "תותבת"

טכנולוגיית CAR T היא שיטת טיפול בסרטן שפיתח בשנות השמונים פרופ' זליג אשחר ממכון ויצמן למדע, ואשר טכנולוגיה המבוססת עליה נמכרה תמורת הון עתק לענקית התרופות Gilead. בשנים האחרונות נערכו כמה ניסויים קליניים בטכנולוגיה זו, לטיפול בסרטני דם כגון מיאלומה נפוצה, לוקמיה לימפוציטית חריפה ולוקמיה לימפוציטית כרונית, וכן בגידולים מוצקים דוגמת גליובלסטומה רב-צורנית.

סוד ההצלחה של הטכנולוגיה הוא היכולת לאסוף מהחולה תאים של מערכת החיסון, בראשם תאי T המסוגלים להרוג תאי סרטן, אך מתקשים באיתור ובזיהוי של התאים הסרטניים. את התאים שאוספים מהנדסים גנטית כך שיבטאו קולטן מיוחד לזיהוי תאי הסרטן בגוף החולה. בשלב הבא מגדלים במעבדה כמות גדולה של תאי ה-T המהונדסים, ואז מזריקים אותם לחולה. הקולטן שעל תאי ה-T נקשר לחלבון ספציפי הנמצא בכמות גדולה על תאי הסרטן, אך כמעט אינו נמצא בתאי הגוף הנורמליים. קישור הקולטן לחלבון מצמיד את תאי ה-T לתאי הסרטן ומפעיל אותם לתקיפה.

למרות הצלחתם של טיפולי CAR T, הטכנולוגיה הקיימת אינה מתאימה לטיפול בכל סוגי הסרטן וכרוכה בתופעות לוואי חמורות. בטכנולוגיה הקיימת מהנדסים קולטן יחיד המזהה את תאי הסרטן. כאשר הקולטן נקשר לחלבון הייחודי לתאים הסרטניים, הוא מפעיל את תאי ה-T בעוצמה קבועה כדי להרוג את תאי הסרטן. אם הקולטן אינו מזהה מספיק תאי סרטן, או מזהה בטעות תאים בריאים, יש לחזור על התהליך ולהנדס תאי T בעלי קולטן שונה כדי לשפר את יעילות הטיפול. כך גם במצב שבו הסרטן עצמו משתנה, ויש צורך בתאי T בעלי קולטן שונה. נוסף על כך, הפעלת תאי ה-T גורמת לשחרור של ציטוקינים – חלבונים קטנים שתפקידם להזעיק ולהפעיל את תאי מערכת החיסון ליצירת דלקת. הפעלת תאי ה-T בעוצמה קבועה גורמת בחולים מסוימים לתסמונת שחרור הציטוקינים, העלולה לגרום לקריסת מערכות. זוהי תופעת הלוואי הקשה הנפוצה ביותר של טיפולי CAR T.

מחקר חדש של וילסון וונג (Wong) מאוניברסיטת בוסטון ועמיתיו, שפורסם בכתב העת Cell, מציע לשדרג את הטכנולוגיה ולהפוך אותה לגמישה יותר, כך שתוכל להתמודד עם כל סוג של סרטן, בטוחה יותר לשימוש ויעילה יותר.

מערכת חדשנית שתאפשר לנו לשלוט על התגובה החיצונית. ווילסון וונג | צילום: מייק פצ'י, אוניברסיטת בוסטון
 

SUPRA CAR

במערכת המקורית, מצמידים לקולטן על הממברנה של תאי T נוגדן המסוגל לזהות חלבון מסוים של תאי הסרטן. כדי להגדיל את הגמישות, את הבטיחות ואת היעילות של CAR T, פיתחו החוקרים את מערכת SUPRA CAR, המחולקת לשני חלקים נפרדים. חלק אחד הוא הקולטן שעל תאי ה-T, והחלק האחר הוא נוגדן המזהה את החלבון שעל התאים הסרטניים. לכל אחד מהם מחוברת פיסה של חלבון שלישי הנקרא "רוכסן לאוצין" (Leucine zipper), וידוע ביכולתו לחבר שני חלבונים אחרים.

מכיוון שהנוגדן מוזרק לחולה בנפרד מתאי ה-T, יש צורך להנדס את תאי ה-T רק פעם אחת, ואז אפשר להשתמש בכמויות שונות של הנוגדן כדי למצוא את המינון היעיל והבטוח ביותר לחולה. נוסף על כך, אפשר להשתמש בנוגדנים שונים בשלבים שונים של הטיפול, למשל אם המטופל מפתח גרורות שתאי הסרטן שלהן שונים אלה מאלה בתכונותיהם. אם מתעורר חשש לתסמונת שחרור הציטוקינים, אפשר להזריק חלבון שינטרל את הנוגדן וימנע את הפעלת תאי ה-T. לבסוף, וונג מציע להנדס תתי-סוגים של תאי T (כגון תאי T רעילים ותאי T מסייעים) בעלי קולטנים שונים. מהלך זה יאפשר גמישות מרבית בהפעלת הזרועות השונות של מערכת החיסון.

במחקרו הדגים וונג שימוש במערכת SUPRA CAR בתרביות תאים, וכן בחיסול של שני סוגי סרטן (סרטן ריאות וסרטן דם) בעכברי מעבדה. וונג ושותפו למאמר ג'ים קולינס (Collins) נמנים עם מייסדיה של חברה בשם Senti Biosciences, המפתחת טיפולים חדשניים לסרטן. בריאיון לאתר Endpoints אמר וונג כי חזונו הוא לייצר "מערכת חיסון תותבת" – מערכת חדשנית שתאפשר לנו לשלוט על התגובה החיסונית של הגוף לכל מחלה, מסרטן ומחלות אוטואימוניות ועד למחלות זיהומיות. מחקרו של וונג בחיות מעבדה הוא תחילת הדרך למימוש החזון שלו. עם זאת, חשוב לזכור שהמערכת נבדקה בשני סוגי סרטן בלבד, ורק בעכברים,  ועדיין לא נבדקה כלל בבני אדם. הדרך לאישור טיפולים בבני אדם עודנה ארוכה ורצופת אתגרים – החל מבדיקת רעילות וכלה בהוכחת יעילות. לפיכך ייתכן שיעברו עוד שנים רבות עד לאישור השיטה לטיפול בחולים.