לקריאת הכתבה

תקווה חדשה: משכך כאבים שאינו ממכר

חוקרים מארצות הברית ומיפן מדווחים על פיתוח חומר הפועל כמו אופיואידים, אך הוא פחות מסוכן וממכר, לפחות בניסוי קטן על קופים

השימוש בתרופות לשיכוך כאבים ממשפחת האופיואידים כרוך בהתמכרות להן ובסכנת מוות ממנת יתר. חומר בשם AT-121 שפועל באופן חלקי על שני קולטנים נפרדים לאופיואידים מדכא את האפקטים הממכרים של אוקסיקודון, משכך כאבים אופיואידי נפוץ, ובה בעת משכך כאבים בקופים. הוא אינו ממכר ואינו מדכא נשימה כמו אופיואידים אחרים. הממצאים מעודדים ומציעים חלופה בטוחה ויעילה לטיפול בכאב וגם אפשרות לטפל בהתמכרות לתרופות מרשם אופיואידיות.

הקולטן האופיואידי מסוג מיו (MOP) הוא חלק ממערכת שיכוך הכאב הטבעי של הגוף. חומרים שמפעילים קולטן זה – תרופות מרשם אופיואידיות (נגזרות של האופיום, תמצית מצמח הפרג) - הם אמנם משככי הכאבים היעילים ביותר והנפוצים ביותר בשימוש, אך ההתמכרות להם ותופעות הלוואי האחרות שהם גורמים מביאות לנטל כלכלי עצום.  מלבד הקולטן מסוג מיו, קיימים קולטנים נוספים לאופיואידים: קאפה (KOP) ודלתה (DOP), שהפעלתם גורמת לתופעות לוואי רבות כגון עויתות ודיספוריה (ההיפך מאופוריה) ויש להם חלון טיפולי צר – כלומר, טווח מינונים מצומצם שבו השימוש בהם בטוח.

יעיל יותר ממורפין

קולטן נוסף, NOP, נמצא כיעיל בשיכוך כאב בקופים וגם בטוח לשימוש, ללא תופעות לוואי מסוכנות. הוא מווסת הן את ההשפעות משככות הכאב של מפעילי הקולטן MOP והן את ההשפעה הממכרת שלהם. בשל כך הועלתה האפשרות להשתמש בחומרים שמפעילים הן את קולטני MOP והן את קולטני NOP, שגורמים לשיכוך כאבים יעיל ולהפחתת התמכרות, בהתאמה, כמשככי כאבים לא ממכרים. מאחר שחומרים כאלו נוסו בעבר על מכרסמים בלבד, מטרת המחקר הנוכחי, פרי שיתוף פעולה של חוקרים אמריקאים ויפנים היתה להוכיח שהם יעילים גם בקופי רזוס, שקרובים יותר לבני אדם.

החוקרים סינתזו חומר שקושר באופן מיטבי את שני סוגי הקולטנים וכינו אותו AT-121. לאחר מכן בדקו את השפעתו על תחושת הכאב: הם הניחו את זנבם המגולח של הקופים באמבט מים בטמפרטורה של 500 צלזיוס. ככל שתחושת הכאב של הקוף חלשה יותר, הוא שולף את זנבו מהמים לאט יותר. מתוך כמה מינונים של AT-121 שנבדקו, הגבוה ביותר העלים לחלוטין את תחושת הכאב למשך 3 שעות, כך שהקופים לא הגיבו גם לאחר 20 שניות במים. מינונים נמוכים יותר הפחיתו את תחושת הכאב, כך שהקופים השתהו מעט בתגובתם לעומת קופים לא מטופלים.

ניסוי דומה נעשה כשהקופים נחשפו לפני המים החמים לקפסאיצין – חומר מגרה שנמצא בפלפל חריף ומעלה עוד יותר את הרגישות לכאב. גם במקרה זה, ככל שמינון AT-121 היה גבוה יותר, פחתה רגישות הקופים לכאב. בהשוואה למורפין, משכך הכאבים הקלאסי שהוא מרכיב עיקרי בתרופות המרשם לשיכוך כאב, AT-121 נמצא יעיל יותר בשיכוך כאב: נדרש מינון נמוך פי 100 שלו מהמינון של מורפין כדי לגרום לאותה רמה של שיכוך כאב. הוא גם לא גרם לתגובת גירוד – אחת התופעות הלוואי של מורפין.

החומר הפחית את הרגישות לכאב בלי לגרום לתופעות הבעייתיות של האופיואידים | צילום מהסרטון Astraea Therapeutics
החומר הפחית את הרגישות לכאב בלי לגרום לתופעות הבעייתיות של האופיואידים | צילום מהסרטון Astraea Therapeutics

בלי התמכרות וסבילות  

הממצא המעודד ביותר לגבי AT-121 הוא, שההשפעה המחזקת (reinforcing) שלו – כלומר הרצון לצרוך אותו שוב שאחראי לתופעת ההתמכרות - חלשה יחסית: כשניתנה לקופים האפשרות לצרוך בעצמם את AT-121 באמצעות לחיצה על דוושה, הם צרכו אותו 3-6 פעמים בלבד, גם במינון הגבוה ביותר שלו, לעומת יותר מ-10 פעמים שצרכו קוקאין ואוקסיקודון, שני חומרים ממכרים ביותר. זאת ועוד, הזרקה של AT-121 לפני אוקסיקודון גם החלישה את ההשפעה המחזקת של אוקסיקודון, אפקט דומה לזה שהתקבל בשימוש באנטגוניסטים לקולטנים אופיואידיים. החוקרים הסיקו ש-AT-121 לא רק שאינו ממכר כמו משככי כאבים אופיואידים אחרים, הוא גם יכול לטפל בהתמכרות לחומרים אלה.

אחת התופעות הקשות של התמכרות, ובפרט של התמכרות לאופיואידים, היא "תסמיני נסיגה", שקשורים לפעילות של מנגנוני הפיצוי בגוף בהיעדר סם, שנראים בעקבות הפסקת השימוש בסם לאחר שימוש ממושך. בקופים אפשר לדמות מצב זה על ידי הזרקות חוזרות של האופיואיד ולאחר מכן חסימת הקולטנים, שמבטלת את ההשפעה שלו. בניגוד למורפין, שה"גמילה" ממנו גרמה לתסמינים כגון עליה בקצב הלב, בלחץ הדם ובקצב הנשימה – בדיוק ההיפך מההשפעות שלו – "גמילה" מ-AT-121 לא לוותה בתסמינים כאלו.

בעיה נוספת שקיימת בשימוש באופיואידים היא סבילות, כלומר, היחלשות ההשפעות שלהם לאחר שימוש ממושך שגורמת לעליה ברגישות לכאב ומצריכה מינון גבוה יותר. גם כאן, AT-121 הראה יתרון על פני מורפין: ההשפעה שלו לא נחלשה גם לאחר הזרקות יומיומיות למשך חודש של המינון הגבוה שגרם לביטול מוחלט של תחושת הכאב.

בטיחות במינון גבוה

כדי לוודא ש-AT-121 אינו גורם לתופעות לוואי לא רצויות שעלולות לסכן חיים, החוקרים בדקו איך מתן של החומר במינון שיעיל בביטול תחושת כאב, משפיע על תפקודי נשימה, על קצב הלב, לחץ הדם וטמפרטורת הגוף. גם מינון זה וגם מינונים גבוהים ממנו פי 10 עד 30 לא השפיעו על אף אחד מהמדדים הללו. כדי לוודא שהניסוי לא כשל מסיבות טכניות, הזריקו החוקרים לקוף אחד מינון גבוה של הרואין – גם הוא אופיואיד, שנגזר ממורפין – שידוע כמדכא חזק של נשימה, ואכן הנשימה דוכאה עד כדי כך שנדרשה חסימה של הקולטן האופיואידי כדי להחזיר אותה לסדרה. הניסוי הזה נעשה על קוף אחד בלבד כדי לא לסכן את חייהם של קופים רבים.  

למרות הממצאים החיוביים ברובם, ראוי לציין כמה ממגבלות המחקר: ראשית, מדגם קטן, שכלל רק 15 קופים. זו מגבלה בפני עצמה, אבל היא גם גורמת למגבלה אחרת – היעדר אפשרות לבדוק הבדלים בין זכרים ונקבות. סוגיה זו חשובה, שכן יש ראיות בספרות המחקרית על הבדלים כאלו בבני אדם. כמובן, יש גם לזכור שהכאב שנמדד אצל הקופים אינו משקף את הכאב הכרוני של בני אדם, שהיא הבעיה העיקרית בתחום הכאב.

למרות זאת, תוצאות המחקר מעודדות בעיקר משום שהן נעשו בקופים, שיחסית דומים לבני אדם, ובגלל יתרונותיו הרבים של AT-121: יעילות, בטיחות, היעדר התמכרות והשפעה חזקה גם בחשיפה חוזרת. יש לקוות שהתוצאות יהיו בסיס לניסוי קליני בבני אדם שיבדוק את AT-121 כתחליף למשככי הכאבים הקיימים כיום.

 

אחת החוקרות, נורולאין זברי (Zaveri), מסבירה את הממצאים וחשיבותם, סרטון של Astraea Therapeutics: