מתג הכיבוי של הסרטן

ביוני 2004 התבקשתי לבדוק אישה בת 22 שסיימה זה עתה את לימודיה במכללה והתארסה. במרוצת החודשים שלפני סיום התואר, סבלה שירלי (שם בדוי) משיעול מטריד. לבסוף, בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת (CT) הראתה גושים רבים בתוך ריאותיה וסביבן. ביופסיה העלתה שמדובר בגרורות של מלנומה שהתפשטו מסרטן עור ששירלי כלל לא ידעה על קיומו. היא החלה מיד טיפולי כימותרפיה ושינתה בחיפזון את מועד החתונה.

למרבה הצער, שני סבבים של כימותרפיה והקרנות למוחה במרוצת שנתיים לאחר הגילוי האטו, אך לא עצרו, את התפשטות הסרטן. האפשרויות של שירלי הלכו ואזלו. סיפרתי לה על מחקר חדש שבו בדקו תרופה חדשנית שמטרתה לעורר את מערכת החיסון כנגד הסרטן.

אמנם היה זה ניסוי אקראי, שפירושו שרק מקצת המשתתפים מקבלים את התרופה החדשה, שכונתה בזמנו MDX-010, אך שירלי הסכימה להשתתף. לאחר ארבעה טיפולים, הראתה סדרה חדשה של סריקות CT שהמלנומה נעלמה ללא זכר. עד היום, שירלי מצויה בהפוגה מלאה של המחלה. יש לה שני ילדים בריאים ויפים וכפי שהיא מנסחת זאת, היא "קיבלה את חייה בחזרה."

לגבַּי, מומחה לסרטן וחוקר, המהפך שעברה שירלי נתן תוקף לשנים רבות של תקוות שמדענים אכן יצליחו לפתח תרופות רבות עוצמה לסרטן, באמצעות הפעלת מערכת החיסון של הגוף כנגד המחלה הממאירה. רמת האופטימיות של הקהילה הרפואית עלתה ב-2013 כשלמדנו על הצלחות דומות של טיפול זה וטיפולים דומים אצל חולי לויקמיה, סרטן כליות וסרטן ריאות בשלבים מתקדמים. אף שאימונותרפיה, בשום פנים ואופן, אינה תרופת פלא לכל המחלות, ההתקדמות שהושגה לאחרונה מאפשרת לנו לטפל בשלבים מתקדמים של מחלת הסרטן בדרך טובה בהרבה מזו שהתאפשרה בעשורים האחרונים.

שכבות של הגנה

התחושה שמערכת החיסון יכולה להשתלט על סרטן אינה חדשה. ניסיונות לרתום את מערכות ההגנה של הגוף כנגד מחלות ממאירות החלו כבר לפני יותר מ-100 שנים כשוויליאם קולי, מנתח בבית החולים לסרטן בניו יורק (כיום מרכז ממוריאל סלואן קטרינג), ניסה להשתמש למטרה זו בחיידקים שהומתו בחימום. לאחר שהבחין שכמה מן החולים נטו לחיות זמן רב יותר אם הם לקו בזיהום לאחר ניתוח הסרטן, קולי שיער שמערכות ההגנה הפנימיות של הגוף, שהפעיל מחולל הזיהום, תקפו גם את הגידול.

במרוצת העשורים שחלפו, מדענים למדו רבות על התאים שמרכיבים מערכת הגנה זו, ועל המתווכים הכימיים והמתגים המולקולריים שמווסתים אותה בקפידה. בזמן הזה, הם למדו כיצד מערכת החיסון מתניידת במהירות כדי לאתר מחוללי מחלות העלולים להיות מסוכנים, כמו חיידקים או נגיפים. החוקרים גם למדו להכיר את מערכות הבקרה הרבות והחשובות המגבילות את מערכת החיסון כדי שלא תצא משליטה ותהרוס יותר מדי רקמה בריאה במהלך התקיפה. כתוצאה מכך, הם זכו בתובנות מפורטות על האופן שבו מערכת החיסון מגיבה לסרטן ומשופעלת על ידו.

שכבת ההגנה הראשונה נגד מחוללי מחלות היא תגובה כללית נגד חיידקים ונגיפים המתווכת על ידי תאי דם לבנים המכונים נוטרופילים ומונוציטים. תאים אלו משתייכים למערכת החיסון המוּלדת, ותפקידם לזהות היבטים מסוימים של האנטומיה המולקולרית המשותפת לכל החיידקים או הנגיפים, כגון חלקים מן המעטפת החיצונית שלהם, או מאפיינים במבנה הדנ"א או הרנ"א שלהם השונים מאלו של יצורים מפותחים יותר. אף שתאי דם לבנים אלו אינם מתמקדים במחולל מחלה או בחלבון מסוים, הם מצליחים בכל זאת להרוס פולשים מיקרוביולוגיים רבים, ובעקבות כך לייצר מקטעים מולקולריים, המכונים אנטיגנים, ששחקנים אחרים של מערכת החיסון, מזהים כחומר זר.

תאים האחראים על שכבת ההגנה השנייה, המכונה מערכת החיסון הנרכשת, משתמשים באנטיגנים אלו כנקודת מוצא לתגובה מדויקת הרבה יותר. התגובה הזאת, אם היא מצליחה, מייצרת זיכרון חי של מחוללי המחלות הפולשים, כדי שיהיה אפשר לזהות אותם בעתיד בקלות רבה יותר. בבסיס התגובה הנרכשת פועלים שני סוגי תאים: תאי T ותאי B. יש סוגים שונים של תאי T, אך כולם צאצאים של תאי אב שמוצאם בבלוטת התימוס, איבר קטן המצוי ממש מעל הלב, במרכז בית החזה. תאי B מיוצרים במח העצם והם אחראים ליצירת נוגדנים. הנוגדנים ומולקולות מסוימות על תאי ה-T מתבייתים על אנטיגנים מתאימים, ומאפשרים בכך למערכת החיסון לשים להם ליעד את החיידקים או התאים הנגועים שמציגים אנטיגנים אלו על פני השטח שלהם ולהרוס אותם.

כשמערכת החיסון פועלת באופן מיטבי, הענף המולד והענף הנרכש משתפים פעולה כדי לזהות פולשים מסוכנים ולהיפטר מהם. בנוסף, תת-קבוצה של תאי T שומרת על זיכרון מולקולרי ארוך-טווח של האיום המקורי כדי שאם הוא יישנה בעתיד יהיה אפשר לנטרל אותו ביתר מהירות.

מובן שגידול סרטני אינו זיהום חיידקי. הסרטן נוצר כשתאי הגוף עצמם עוברים שינויים גנטיים מסוימים ושינויים אחרים. למרות זאת, מערכת החיסון אמורה לזהות תאים סרטניים משום שהם מציגים על פני השטח שלהם מקטעי מולקולות לא תקינים, הזרים לתאי T ותאי B. מסיבות שונות, מערכת החיסון כושלת פעמים רבות במלחמתה בסרטן. המאמצים שהושקעו במרוצת השנים בניסיון להגביר את התגובה החיסונית הניבו תוצאות מעורבות. ואולם, המחקרים העדכניים נוקטים גישה אחרת ומוליכים להצלחות עקביות יותר. מתברר שלפעמים הגידול הסרטני מנצל לטובתו את מתגי הכיבוי הרגילים של מערכת החיסון, ומחליש את תגובתה לתאים הממאירים. הגישות החדשות מנסות להסיר את המעצורים האלה.

איזונים ובלמים

התרופה הניסיונית שהצילה את חייה של שירלי משתייכת לגישה חדשה זו. היא נבעה ממחקר על חלבון המכונה CTLA-4, המצוי בסוגים רבים של תאי T, אבל נכנס לפעולה רק לאחר שתאי T מסוימים מזהים את המטרה שלהם ומקבלים "אור ירוק" ממולקולות אחרות. כשהאישור מופעל, CTLA-4 וכמה חלבונים אחרים פועלים כעין סדרת בלמים או נקודות בקרה המונעים ממערכת החיסון להפוך להרסנית מדי.

הצורך בנקודות בקרה אלו מתברר כשהן חסרות. עכברים שעברו הנדסה גנטית כך שאין להם חלבון CTLA-4, מתים בגיל שלושה עד ארבעה שבועות. כשאין מי שירסן את מערכת החיסון, תאי T משופעלים חודרים לכל האיברים התקינים בגוף והורסים אותם לגמרי. הממצא שפורסם ב-1995, הראה שחסר מתמשך במולקולה יחידה זו יכול לגרום לתגובה אוטואימונית קטלנית.

באותה שנה, שיער ג'יימס אליסון, שעבד אז באוניברסיטת קליפורניה בברקלי, שאם יהיה אפשר להשתיק באופן זמני את המעצור המולקולרי CTLA-4, תוכל מערכת החיסון לתקוף תאי סרטן באופן נמרץ יותר, והגידולים יתכווצו. אליסון ועמיתיו החליטו לבחון את ההשערה בעכברים באמצעות החדרת נוגדן סינתטי הפוגע בפעילות של CTLA-4.

ואכן, חסימת הפעילות של CTLA-4 גרמה לנסיגה של כמה גידולים שהושתלו בעכברי מעבדה, ובכללם סרטן המעי הגס וסרקומה. בניסויים אחרים, גידולי מלנומה התכווצו באופן ניכר כשעכברים טופלו בנוגדן החוסם את CTLA-4 ובחיסון ניסיוני שהוכן מתאי מלנומה ששונו כך שיעוררו התקפה ממוקדת של מערכת החיסון כלפי הגידול.

הצעד הבא היה לנסות את הגישה הזאת, המכונה חסימת נקודות בקרה חיסוניות, בבני אדם. אליסון פנה לחברת הביוטכנולוגיה Medarex, שפיתחה גרסה אנושית של הנוגדן החוסם את CTLA-4 (הנוגדן כונה תחילה MDX-010 וכעת איפילימומאב, ipilimumab), והחלה בניסויים קליניים בחולים שסבלו מסרטן מתקדם ביותר שלא הגיב לטיפולים אחרים. מדרקס נקנתה בסופו של דבר בידי בריסטול-מאיירס סקוויב (BMS), שהמשיכה לפתח את התרופה וקיבלה אישור לשווק אותה ב-2011.

כבר בניסוי הראשון וכן בניסויים שלאחר מכן, חלה אצל כמה מן החולים נסיגה ניכרת ביותר של הגידולים. אך לפני שזה קרה, הבדיקות הראשוניות שניסו להעריך אם הטיפול מצליח העלו תוצאות מוזרות. עד מהרה הבינו החוקרים שכמדובר באימונותרפיה, הדרכים הרגילות לבחון את הצלחת הטיפול עשויות לבלבל.

שיעורי הצלחה

אונקולוגים לרוב יכולים לדעת די מהר כיצד המטופל מגיב לטיפולי הסרטן הרגילים. אנו משתמשים במגוון שיטות הדמיה, טומוגרפיה ממוחשבת (CT), טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (PET) או הדמיה בתהודה מגנטית (MRI), כדי למדוד את גודל הגידול לפני הטיפול ולאחר כשישה שבועות. אם הגידול קטן במידה ניכרת, אנחנו יכולים להחליט להמשיך בטיפול, כי אנחנו יודעים שהוא משפיע, או לשקול גישה אחרת, או אף להפסיק את הטיפול לגמרי.

החלטות כאלה במהלך אימונותרפיה אינן מתקבלות באופן ישיר כל כך. ראשית, אנחנו צריכים להקצות זמן ארוך יותר כדי לאפשר למערכת החיסון להתעורר, כך שלרוב איננו מודדים את גודל הגידול אלא לאחר 12 שבועות מתחילת הטיפול. אבל אפילו כשהבאנו בחשבון את ששת השבועות הנוספים של תצפיות וטיפול, התוצאות של ניסויי חסימת CTLA-4 היו מבלבלות. אצל מקצת החולים הסריקות הראו שיפור ברור, ואילו אצל אחרים הגידולים גדלו ואף הופיעו גידולים חדשים. אבל במפתיע, אפילו חולים שאצלם הגידולים התפשטו הרגישו טוב יותר.

כיום אנחנו יכולים להעלות שני הסברים אפשריים להתפשטות הגידולים לאחר אימונותרפיה: הטיפול אינו פועל, או שמספר גדול של תאי T ותאים אחרים של מערכת החיסון החלו להציף את הגידול. במילים אחרות, גידול גדול יותר עשוי להיות, באופן פרדוקסלי, עדות לכך שהטיפול פועל. אנחנו רק צריכים לחכות עוד זמן קצר כדי לראות שהגידולים מצטמקים. בהתחשב בקושי למדוד את ההתקדמות במהלך אימונותרפיה, חוקרים הבודקים את איפילימומאב משתמשים כעת במדד הפשוט אך החשוב של הישרדות כללית (כמה זמן המטופלים חיים) כמדד ההולם ביותר לניתוח תוצאות המחקרים.

תוצאות הניסויים הקליניים העדכניים ביותר מראות שמעט יותר מ-20% מן החולים עם מלנומה גרורתית המטופלים באיפילימומאב מציגים שליטה במחלתם לאורך זמן וחיים לפחות שלוש שנים מתחילת הטיפול. זהו נתון חשוב משום שלפני פיתוח תרופות מודרניות כמו איפילימומאב, תוחלת החיים החציונית במלנומה גרורתית הייתה שבעה עד שמונה חודשים. אכן, מקצת המטופלים הראשונים, כמו שירלי, עדיין בחיים יותר מחמש שנים לאחר הטיפול.

בינתיים חלה התקדמות במחקר מולקולה נוספת הבולמת את מערכת חיסון נוספת והמצויה על פני השטח של תאי T רבים, המכונה PD-1. כשנקשרות אליה מולקולות מסוימות אחרות, PD-1 מאלצת את התאים שבהם היא מצויה להרוס את עצמם, תהליך טבעי שמסייע, כמו במקרה של CTLA-4, לעצור את התגובה החיסונית כדי למנוע נזקים. ואולם, חלק מן התאים הסרטניים מגנים על עצמם באמצעות כיסוי פני השטח שלהם במולקולות שמרמות את חלבוני PD-1 שעל גבי תאי T וגורמות לתאים להרוס את עצמם מוקדם מדי. כתוצאה מכך, כל תא T שתוקף את התא הסרטני מקבל אות להרוס את עצמו. דוגמה מדהימה זו היא אחת מן הדרכים הרבות שבהן הגידולים הסרטניים מדכאים את מערכת החיסון.

חצי תריסר חברות, BMS, CureTech, EMD Serono, Genentech, Merck ו-MedImmune, כולן פיתחו נוגדנים המונעים מגידולים שונים להפעיל את אות ההתאבדות בתאי T בעזרת PD-1. בניסויים עדכניים, תרכובות ניסיוניות אלו גרמו להפוגות ארוכות טווח, לפעמים של שנים, אצל 30% מן המטופלים עם מלנומה מתקדמת. חלק מעמיתי בממוריאל סלואן קטרינג ועמיתים במרכזים אחרים ניסו את חוסמי PD-1 במטופלים עם סוג מסוים של סרטן ריאות. יותר מ-%20 מן המטופלים חוו נסיגה מתמשכת של הגידול.

תוצאות הניסויים בסרטן הריאות, שדווחו ביוני 2012, היו נקודת מפנה בתחום האימונותרפיה. רופאים ספקניים כבר אינם יכולים לפטור את הגישה כגישה המתאימה רק למספר מצומצם של סוגי גידולים, כמו מלנומה וסרטן הכליה, שרגישים במיוחד לטיפולים המערבים את מערכת החיסון. נראה שאימונותרפיה פועלת גם במגוון גדול יותר של סוגי סרטן. מרב הסיכויים שהגישה הזאת תצטרף בקרוב לכימותרפיה ולהקרנות כטיפול סטנדרטי לסוגי סרטן רבים.

כבכל הטיפולים בסרטן, יש לאימונותרפיה כמה תופעות לוואי. חולים המטופלים בנוגדני CTLA-4, לדוגמה, עשויים לסבול מתגובה דלקתית בעור ובמעי הגס, הנגרמת כשתאי מערכת החיסון משחררים עודף של כימיקלים המעוררים תגובה חיסונית. אפשר לשלוט בפריחה ובהתקפים הכואבים של עוויתות בטן ושלשולים בעזרת סטרואידים המדכאים את התגובה החיסונית, כמו פרדניזון. חולים המטופלים בחסימת PD-1 עשויים גם הם לחוות התפרצות של מערכת החיסון, בעיקר בכליות, בריאות ובכבד, אך לרוב הן פחות שכיחות ופחות חמורות בהשוואה לטיפולי ה-CTLA-4. למרבה המזל, השימוש בתרופות נוגדות דלקת אינו פוגע, ככל הנראה, ביעילות הריפוי של שתי התרופות.

דלקת יכולה להוביל לבעיות גדולות יותר. זמן רב דאגו החוקרים ששרשרת האירועים המעוררת תוביל לתגובה אוטואימונית חריפה שבה לא יהיה אפשר לעצור את מערכת החיסון מלתקוף ולהרוס כמויות גדלות והולכות של רקמות בריאות. ואולם שלא כמו מחלה אוטואימונית אמיתית, תופעות לוואי דלקתיות אלו חולפות, ואינן חוזרות לאחר הטיפול.

מכיוון שנראה שנוגדנים כנגד PD-1 ו-CTLA-4 מגבירים את תגובת מערכת החיסון לסרטן בדרכים שונות, הגיוני לבדוק אם טיפול בו-זמני בשתי התרופות יהיה בטוח ויעיל. ניסויים שנערכו ב-2007, בחיות מעבדה עם סרטן המעי הגס או עם מלנומה הראו ששילוב של חוסמי CTLA-4 ו-PD-1 יעיל יותר מאשר השימוש בכל תרופה בנפרד. משום כך ב-2010 החלטנו, קבוצת המחקר שלי בשיתוף עם מריו שנול מאוניברסיטת ייל, לערוך מחקר מצומצם היקף שיבחן את בטיחות הטיפול באיפילימומאב ובתרופה החוסמת את PD-1 המכונה ניבולומאב, ב-53 חולים עם מלנומה גרורתית.

התוצאות שעליהן דיווחנו בכנס רפואי בשנה שעברה היו מרשימות. אצל יותר מ-%50 מן החולים שטופלו במה שסברנו שיהיה מינון מיטבי של הנוגדנים, הצטמקו הגידולים ליותר ממחצית גודלם המקורי. התגובות האלה שונות במידה ניכרת מן התגובות שנצפות לאחר טיפול בכל תרופה בנפרד. תופעות הלוואי היו שכיחות יותר מאשר לאחר טיפול בכל תרופה בנפרד, אך היה אפשר לשלוט בהן, כבעבר, בעזרת קורטיקוסטרואידים. חשוב לציין שאלו הן תוצאות ראשוניות של ניסוי בהיקף מצומצם למדי, והן עשויות להשתנות בניסוי גדול או ארוך יותר. כעת אנחנו מנהלים ניסוי מקיף הבוחן שילוב של איפילימומאב וניבולומאב ביותר מ-900 חולי מלנומה.

חוקרים אחרים בודקים שילוב תרופות זה לטיפול בסרטן ריאות, כליות, קיבה, שד, ראש וצוואר וסרטן הלבלב. ייתכן גם שתוספת של תקיפה ישירה של הגידול, בעזרת כימותרפיה או הקרנות, תעשה את האימונותרפיה יעילה אף יותר, אם תאי הסרטן ימותו באופן שיעורר את הענף המולד של מערכת החיסון. התוצאה עשויה להיות "הסערה" הרפואית המושלמת שתהרוג תאים סרטניים ותאפשר למערכת החיסון להכיר את הריסות התאים ביתר יעילות. שילוב כזה אמור גם לאפשר יצירת תאי זיכרון שישמרו את יכולת המעקב המשופרת כנגד תאים סרטניים זמן רב לאחר הפסקת הטיפול. טרם נבדק אם כדאי ואפשר לשלב אימונותרפיה מסוג זה עם סוגים אחרים של אימונותרפיה המפותחים כעת, כגון חיסונים כנגד סרטן, כדי להגביר אף יותר את הצלחת הטיפול.

בסופו של דבר, אני סבור שאפשר כבר לראות בהפוגות ארוכות טווח או אפילו בריפוי של סרטן יעד מציאותי, משום שאנחנו יכולים כעת לשלב תרופות סטנדרטיות המתמקדות בגידול עם אימונותרפיה המעוררת את מערכת ההגנה של החולים עצמם.