להביא את הגנומיקה להמונים

בקיצור

• המרפאה לילדים מיוחדים בשטרסבורג שבפנסילבניה, בשיתוף פעולה עם משפחות אמיש ומֶנוֹניטים שאותם היא משרתת, סגרה את הפער בין הידע המדעי הגדל והולך ובין תרגומו לטיפול רפואי יעיל.
• מידע גנטי שנאסף בגישות מתקדמות אך זולות, מאפשר למרפאה, הפועלת שלא למטרות רווח, לאבחן ביעילות ולטפל בעשרות מצבים גנטיים העשויים לגרום לנכות ואף למוות.
• המרפאה משמשת מודל לשיפור הטיפול הרפואי בקהילות הסובלות מתת־טיפול ברחבי העולם.
• מחקר עדכני בהובלת המרפאה מקשר בין מוטציה גנטית ובין תסמונת דו־קוטבית ומראה כיצד מחקר בקהילות מבודדות עשוי להעשיר את ההבנה ואת הטיפול במחלות נפוצות בבני אדם.

לוי ואמה קינסינג'ר הם הבעלים של חממה קטנה בדרום פנסילבניה. ב-6 בנובמבר 2002, הם נסעו במונית הלוך ושוב מהלך 700 קילומטר, במחיר של דולר לקילומטר וחצי, כדי להביא את בנם הבכור, מארק, לקליניקה לילדים מיוחדים בשטרסבורג שבפנסילבניה. מארק, בן הארבע, היה שברירי ומנותק מבחינה חברתית. הוא רבץ על הרצפה ונע ללא הרף באי־מנוחה. העיניים שלו התרוצצו אך לא התקבעו, והוא לא הגיב לקולות. מעת לעת, נמלט מפיו צליל גרוני בעודו רועד בעוצמה. השאלה שבני הזוג קינסינג'ר שאלו, שאלה ששמעתי פעמים אין ספור כרופא ילדים, ביטאה את ייאושם השקט: "מה אנחנו יכולים לעשות כדי לעזור לבן שלנו?"

המרפאה שלנו היא ביתם הרפואי של ילדים כמו מארק. (מטעמי פרטיות, שיניתי את השמות של כל החולים ובני משפחותיהם.) זהו מבנה עץ חסון, שהקימו בני האמיש והמֶנוֹניטים. יש בו מרפאת ילדים מודרנית המצוידת במגוון כלים מודרניים לקביעת רצף דנ"א. אנו מטפלים בקהילות "המישור" בצפון אמריקה, שמוצאן מאַנַבַּפְּטיסטים אירופים שנמלטו לעולם החדש במאות ה-17 עד ה-19 כדי למצוא מקלט מרדיפות דתיות. כיום, אנשי המישור גרים ביישובים נוצריים קטנים ומבודדים ברחבי צפון אמריקה ומתנזרים מן העולם המודרני. חשמל וטלפון בבתים לרוב אסורים, מנהגי הלבוש וההתנהגות מדגישים את לכידות הקבוצה, אנשי הקהילה מסרבים לבטח ביטוחים פרטיים או ממשלתיים ומראים חשדנות כלפי טכנולוגיות השוחקות את התלות החברתית ההדדית.

אנשי המישור בוחרים לחיות חיים אחרים בעולם המודרני, אבל כל הורה מכיר את הדאגה לילד או לילדה חולים: "האם בתי תלך אי פעם?" "האם אפשר להפסיק את ההתקפים?" "האם זה אוטיזם?" אלו הן השאלות שמניעות אותנו לתרגם את השפה המורכבת של הביוכימיה והגנטיקה המודרניות לכדי תשובות בנות משמעות לילדים ולמשפחותיהם. עד כה, זיהתה המעבדה שלנו יותר מ-170 מוטציות מחוללות מחלה, השכיחות ביותר בקרב אנשי המישור. כמעט מחצית המוטציות האלה מסכנות את המוח המתפתח, ואם לא מטפלים בהן הן גורמות למוות או לנכות אצל הילדים. בדיקות מולקולריות מהירות וזמינות פותחות דלת יקרת ערך. הן מאפשרות לנו לאתר איומים בריאותיים עתידיים, לתכנן טיפולים מדויקים יותר ולהתכונן למחלה לפני שהיא תוקפת.

יחסי שיתוף הפעולה שלנו עם אנשי המישור מספקים גם חלון הצצה לדרך שבה חקר הגנום ישנה את ההבנה של מחלות נפוצות יותר. בשיתוף הפעולה של כמה משפחות אמיש מסורות, גילינו לאחרונה גרסה גנטית ייחודית שקשורה כנראה להפרעה דו־קוטבית (מאניה-דיפרסיה), המשפיעה על 2% עד 4% מן האנשים ברחבי העולם ושעד היום מאופיינת, באופן מעציב, בתת־אבחון ובטיפול חלקי. הקישור בין גרסה גנטית ובין הפרעה דו־קוטבית מקדם את הגנומיקה צעד נוסף לעבר הזרם המרכזי של הרפואה. הוא מאתגר את קהילת המחקר הרפואית לסגור את הפער בין מה שידוע לנו על הגורמים לסבל האנושי ובין מה שאפשר לעשות בנידון לטובת אנשים הזקוקים לעזרתנו.

התקדמות, ילד אחר ילד

מה שבני הזוג קינסינג'ר רצו היה בהירות. בתוך ימים ספורים זיהינו את מערך החריגות הכימיות בדמו של מארק שהעידו שהסיבה למחלתו היא חוסר באנזים 5,10-methylene-tetrahydrofolate reductase .מנהל המעבדה שלנו, אריק פופנברגר, עבד במהירות וגילה מוטציה בשני הגנים המקודדים MTHFR אצל מארק. ידע זה אִפשר לנו לאבחן עוד שלושה ילדים פגועים ביישוב שבו מתגוררת משפחת קינסינג'ר.

סרקתי את הספרות הרפואית וגיליתי את התיאור הראשון של היעדר MTHFR, שפרסמו לפני 30 שנה ס' הרווי מַד ועמיתיו. מַד היה לאגדה בקהילת המחקר הקטנה המתמקדת בחילוף חומרים, כלומר סך התהליכים ההופכים מזון לאנרגיה ולאבני הבניין של תאים. הוא פענח את מה שמכונה מסלול הטרנס-סוּלפוֹרַציה, רשת מורכבת של תגובות כימיות הממחזרות חומצה אמינית חיונית, מֶתיונין, ובה בעת מספקות קבוצות מתיל (CH3) למולקולות ברחבי הגוף. מתיונין הכרחי לגדילה של המוח ושל רקמות אחרות, וקבוצות המתיל משפיעות באופן עמוק על אופן הפעולה של רקמות אלו. האנזים MTHFR הוא חוליה חיונית בשרשרת האספקה הכימית. בשל היעדר האנזים, מארק סבל מן התוצאות הנוירולוגיות הרות האסון של חסך במתיונין וב-CH3 במוח.

התקשרתי להרווי מַד, אז בן 75 וחוקר בדימוס במכון האמריקני לבריאות הנפש. הוא חלק בנדיבות מידע על המורכבויות השונות של טרנס-סולפורציה, והציע טיפול: תרכובת הנמכרת ללא מרשם הקרויה בֵּטַאין, המספקת למוח מתיונין ו-CH3 במסלול מטבולי חלופי, ויכולה להינתן כאבקה תמורת 60 סנט ליום בלבד. בחודשים שלאחר מכן, נסעתי לעתים קרובות במשך ארבע שעות ליישוב של משפחת קינסינג'ר עם האחות של המרפאה, כריסטין הנדריקסון. עברנו מחווה לחווה, ובחנו בקפידה את ההשפעות של בֵּטַאין על המטופלים הצעירים שלנו. חמושים בצידנית קרח יבש, צנטריפוגה ניידת וממיר המתח של מצת הסיגריות במכונית שלי, סרכזנו והקפאנו דגימות דם בשטח. שלחנו אותן למַד, והוא ביקש מעמיתיו לבדוק את רמות המתיונין, בֵּטַאין ושפע כימיקלים אחרים במסלול הטרנס-סולפורציה. שותפות זו אפשרה לנו לקשר בין מינון הבטאין לבין ההשפעות הטיפוליות הייחודיות שלו, ובאופן זה לבסס רישום טיפולי מדויק שפרסמנו יחדיו ב-2007.

שבועות לאחר תחילת הטיפול בבֵּטַאין, פסע מארק את צעדיו הראשונים והגיב לאור ולקול. מטופלים אחרים גם הם התקדמו במהירות, אבל למדנו שיעור מכאיב על חץ הזמן הביולוגי. מארק וילדים אחרים שהתחילו לקחת בטאין בשלבים מאוחרים יותר במהלך חייהם, נותרו עם נכות תמידית שמקורה באי־התפתחות המוח בינקותם. הרשת הצפופה של קשרים עצביים שנוצרת בחלון זמן צר זה משמשת תשתית לחיי הנפש שלנו. מרגע שחלון זה נסגר, הנזק נעשה. המקרה של מארק פתר באחת את הטרגדיה של קהילה שלמה. במרוצת שלושים השנים שלאחר פרסום המאמר של מַד על חוסר ב-MTHFR, ילדים כמו מארק חיו ומתו באפלה, שרויים בבלבול ובעצב.

בזמן שבדקנו את פרטי הטיפול, פיתחנו בדיקה כדי לסרוק זוגות צעירים ולבדוק אם הם נושאים את הפגם הגנטי האחראי למחלה. נדהמנו לגלות ש-30% מבני האמיש הבריאים מן היישוב של משפחת קינסינג'ר נשאו עותק אחד שעבר מוטציה של הגן ל-MTHFR. על סמך נתון זה יכולנו להסיק שאחד מ-50 תינוקות ייוולד עם המחלה. ב-2003, כשהבנו את התפקיד החיוני שממלאת הרפואה המונעת, יצרנו קשר עם הביוכימאי אדווין ניילור במעבדתו פורצת הדרך לסריקת יילודים בפיטסבורג. יחד הצלחנו לפתח וליישם שיטה לזיהוי המוטציה ב-MTHFR בעזרת טיפות דם מיובשות על נייר סופג הנלקחות מכל תינוק שנולד כחלק מסריקה הנעשית דרך שגרה בפנסילבניה כדי לבדוק מחלות תורשתיות שונות.

רצה המקרה והילדה הראשונה שאובחנה בעזרת השיטה החדשה הייתה רות, אחותו של מארק, שנולדה בספטמבר 2003, רק 10 חודשים לאחר שבני הזוג הביאו לראשונה את מארק אל המרפאה שלנו. רות התחילה את הטיפול בבֵּטַאין בשבוע השני של חייה ופרחה במהלך 12 שנות מעקב. כיום היא תלמידה מצליחה, בת אוהבת ושחקנית סטיקבול מטילת אימה.

ב-2009, התוודעו מַד ואשתו לבני משפחת קינסינג'ר בחגיגות 20 השנה למרפאה לילדים מיוחדים. כשמַד דיבר עם הוריה של רות, היא טיפסה בשקט אל חיקו. הוא אמר לי לאחר מכן שזה היה הרגע המוצלח ביותר של הקריירה המדעית שלו.

מד הלך לעולמו בינואר 2014 והוא בן 86. כמה שבועות לאחר מכן קיבלה אלמנתו גלויה מלאכת יד שנכתב בה: "גברת מַד היקרה, ברכות של אהבה נשלחות לעברך. מה שלומך היום? שלומי טוב. זהו בוקר ערפילי, ונראה שיתבהר. אני מחכה בקוצר רוח להסתובב יחפה. באהבה, רות."

רפואה גנומית עממית

מקורה של השכיחות הגבוהה באופן יוצא דופן של חוסר ב-MTHFR ושל מחלות גנטיות אחרות בקרב אנשי המישור הוא בהיסטוריה החברתית והתרבותית הייחודית שלהם. לחבורות קטנות של אַנַבַּפּטיסטים ששרדו את חציית האוקיינוס האטלנטי היה מאגר גנים דל. כמו כולנו, אנשים אלו נשאו ללא ידיעתם גרסאות גנטיות מזיקות (הקרויות מוטציות) בקוד הגנטי שלהם. באוכלוסיות מבודדות, גרסאות גנטיות כאלו יכולות להתפשט בחשאי לאורך הדורות על ידי נשאים, עד שילד יורש שני עותקים של השינוי הגנטי הפגום מהורים שחולקים שושלת משותפת. דגם תורשה רצסיבי זה הוא מנגנון חשוב של מחלות גנטיות בקהילות מבודדות ברחבי העולם. בין האַנַבַּפּטיסטים המודרניים, הגרסאות הגנטיות שמוצאן משושלות משפחתיות משותפות גורמות לסבל אישי וקהילתי רב, וסבל זה אף מתגבר עקב חינוך מדעי מוגבל וגישה לקויה של מערכת הבריאות האמריקנית.

 

הראשון שגילה את הפוטנציאל הגלום בחקר מחלות תורשתיות בקרב האמיש בתחילת שנות ה-60 של המאה ה-20 היה ויקטור מק'קיוזיק המנוח, חלוץ הגנטיקה הרפואית המודרנית, ולצורך כך השיק מחקר־שדה מקיף. אף שבני האמיש חששו מכוחה של הטכנולוגיה לחתור תחת קשרים חברתיים, פתחו אנשי המישור את בתיהם למק'קיוזיק ולעמיתיו לטובת הדורות הבאים. מחקר זה הוליך ב-1978 לפרסום מאמר ושמו "מחקרים בגנטיקה רפואית של בני האמיש", שפירט 18 מחלות גנטיות שכבר היו מוכרות קודם לכן ו-16 מחלות חדשות בקרב האמיש בצפון אמריקה. מחקרים ראשוניים אלו ביססו רבים מעקרונות היסוד לגבי מחלות גנטיות בבני אדם, אך לא הועילו כמעט לאוכלוסייה הנחקרת. רבים מבני האמיש מאסו ברופאים שרצו לחקור את תבניות המחלה אצלם אך לא יכלו או לא רצו לטפל בהם.

עשר שנים לאחר מכן, רופא צעיר ושמו ד' הולמס מורטון נקט גישה אחרת. ב-1988, בעת שמורטון התמחה בגנטיקה ביוכימית בבית החולים לילדים בפילדלפיה, ביקש ממנו עמית לבדוק דגימת שתן של דני (שם אמיתי), ילד בן שש מבני האמיש, שסבל מנסיגה פתאומית ובלתי מוסברת ביכולות המוטוריות שלו בגיל 14 חודשים. הרופאים המקומיים סברו שמדובר בשיתוק מוחין, אבל מורטון, שנעזר בשיטה הקרויה גז כרומטוגרפיה-ספקטרומטריית מסות (GCMS), איתר חומר הקרוי חומצה 3-הידרוקסיגלוטרית בדגימת השתן של הילד. טביעת האצבע הכימית הייחודית הזאת העידה על מחלה גנטית נדירה ושמה Glutaric aciduria type 1 -GA1 שהיא, ולא שיתוק מוחין, גורמת לפגיעה המוחית של דני.

מורטון ביקר את דני בביתו שבמחוז לנקסטר, ושם הוא גילה שמשפחות רבות דיווחו במכתבים על ילדים שלקו במה שכונה שיתוק המוחין של האמיש. ב-1991, דיווחו הוא ועמיתיו על עשרה מקרים ודאיים של GA1 בקרב האמיש, דיווח שהכפיל את מספר המקרים הידועים ברחבי העולם. הוא האזין לסיפורים קורעי לב של הורים שהידרדרו לכעין חוסר אונים נרכש. דור אחר דור הם הביטו בילדיהם נופלים קורבן למחלת מוח מסתורית והתעמתו עם מערכת רפואית מרוחקת מדי, מקוטעת מדי ויקרה מכדי לעזור להם. מעגל הסבל הזה שכנע את הולמס ואת אשתו, קרוליין, בצורך להקים מרפאה מקומית, בית רפואי שאליו יוכלו משפחות המישור חסרות הביטוח הרפואי להביא את ילדיהם המיוחדים כדי לקבל טיפול רפואי מתחשב שהם יכולים להרשות לעצמם מבחינה כספית.

כך החל ניסוי רפואי השונה באופן מהותי ממערכת הבריאות מוּנעת הרווחים של ארה"ב: שיתוף פעולה עממי בין המורטונים לבין קומץ הורים מסורים שהכירו על בשרם את הצער ואת הכאב שגורמות מחלות גנטיות. איכר מבני האמיש שהיו לו שני נכדים עם GA1 תרם עשרה דונמים משדותיו לצורך הקמת המרפאה. חברים אחרים של קהילת המישור סיפקו עץ וכוח עבודה כדי להקים את שלד המבנה. מאז ועד עתה, אנשי המישור ממשיכים לתמוך במיזם שבו הם רואים השקעה רבת ערך בילדיהם. כמעט 75% מתקציב התפעול השנתי הנוכחי, 2.6 מיליון דולר, מגיע מתרומות, ובכללו יותר מ-850,000 דולר שאנשי המישור מגייסים במכירות פומביות של שמיכות, רהיטים, שתילים, סוסי פוני, עוף צלוי, כעכים, פשטידות ועוד. תמיכה זו מאפשרת לגבות רק 50 עד 150 דולר לביקור לצורך הוצאות מרפאה ומעבדה, 70% עד 90% פחות מן העלות של שירותים דומים במרכזי בריאות אקדמיים.

המורטונים הבינו מלכתחילה שהגישה היעילה ביותר לטיפול ב-GA1 היא להתחיל לטפל בילודים בריאים, לאתר סיכונים גנטיים לפני התפרצות המחלה ולספק שירותים מקומיים ועדכניים כל שנות הנעורים. אבל קל יותר לחשוב על אסטרטגיות טיפול באמצעות מניעה מאשר ליישם אותן. והפרטים חשובים: אבחון גנטי מדויק יהיה חסר תועלת אם יגיע מאוחר מדי, וטיפול מולקולרי מתוחכם יהיה חסר תועלת אם הוא יקר מדי. המרפאה היא מקום שבו המדע נרתם לצרכים יישומיים, מעצים קהילות ומאפשר להן לטפל טוב יותר בחבריהן תוך הגנה מפני פשיטת רגל עקב צרכים רפואיים.

קומת הקרקע שלנו מצוידת במערך מכשירים מתקדמים לקביעת רצף דנ"א. מ-1998, צוות המעבדה במקום, בראשות פפנברגר, משתף פעולה באופן הדוק עם רופאי המרפאה כדי לאתר בכל שנה בין 5 ל-15 גרסאות גנים מזיקות הייחודיות לאוכלוסייה המקומית. אסטרטגיות מולקולריות ממוקדות מאפשרות לצוות לאבחן במדויק את רוב המחלות הגנטיות בתוך פחות מ-24 שעות ובעלוּת של 50 דולר. ידע גנטי מדויק מאפשר לנו להציץ אל העתיד, להבין מתי ומדוע המחלה צפויה להתפתח, ולנקוט צעדים מתאימים כדי לשמור על בריאות הילדים.

במקרה של GA1, מורטון שיתף פעולה עם ניילור כדי לאפשר סקירות יילודים על פי דרישה ברחבי המדינה החל מ-1994. כמה שנים לאחר מכן, סטיבן י' גודמן מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת קולורדו פענח את השינוי הגנטי הייחודי שעומד בבסיס מחלת GA1 של בני האמיש, ותגלית זו אפשרה לפפנברגר לבצע בדיקה מולקולרית זולה ומהירה. באמצעות זיהוי הילדים הפגועים עוד לפני תחילת המחלה ובהגברת הטיפול הרפואי שלהם, הצלחנו להפחית את הסיכון ללקות בנכות מ-94% ל-36%, אבל אנחנו עדיין מתייסרים בכל פעם שתינוק עם המוטציה סובל מפגיעה מוחית.

ב-2006 שיתפתי פעולה עם ריצ'רד פינקל, המייסד של חברת תוספי התזונה Applied Nutrition, כדי לתכנן "פורמולה רפואית", או תזונה במרשם, לתינוקות ולילדים עם GA1. ידענו שהמוטציה שאחראית למחלה גורמת להצטברות של חומצה גלוטרית ושל רעלים אחרים הנוצרים מן החומצה האמינית ליזין במוח, ושהנוכחות של חומצה אמינית אחרת,ארגינין, יכולה להגביל את הכניסה של ליזין למוח. באמצעות שינוי מדוקדק של היחסים בין שתי החומצות האמיניות האלה בתזונה (בעזרת מודל ממוחשב), חשבנו שנוכל להפחית את הכניסה של ליזין למוח וכך להפחית את היווצרות הרעלנים העצביים במוח.

בדקתי את הגישה הזאת ב-12 ילדים פגועים, בניסוי קליני שנערך בשנים 2011-2006. תינוקות שטופלו הפרישו בשתן מחצית מכמות הרעלן, זמן האשפוז שלהם ירד לשליש והם זכו להגנה מלאה מפגיעה מוחית. פרסמנו את הממצאים ב-2011, ועד כה טיפלנו ב-25 יילודים בעזרת התזונה הרפואית המיוחדת. התוצאות הוסיפו להיות טובות, שיעור הפגיעה המוחית נותר פחות מ-5%, וכמעט כל הילדים הנולדים כיום עם GA1 גדלים בריאים. חידושים הדרגתיים דומים אפשרו לנו להפחית את שכיחות הנכות גם במחלות גנטיות רבות אחרות שבהן אנחנו מטפלים ולהפחית את מספר מקרי האשפוזים והמוות בין 50% ל-95%. עדות רבת עוצמה לרעיון שמדע מונחה בידי המצפון יכול לעשות הרבה כדי למנוע אומללות אנושית.

אוכלוסיות רבות, ביולוגיה אחת

חקר מחלות גנטיות נדירות ממלא תפקיד מיוחד בהתפתחות מדע הביולוגיה. רק בהתבוננות זהירה בתוצאות הרפואיות של מוטציה גנטית נוכל להעריך הערכה מלאה את התרומה של הגן התקין לביולוגיה האנושית. ויליאם הרווי צפה זאת ב-1657, כששיער שחקר מחלות נדירות היא הדרך הטובה ביותר לחשוף את "התעלומות הסודיות" של הטבע ולקדם את הזרם המרכזי של הרפואה. שלוש מאות וחמישים שנה לאחר מכן אנחנו מבינים את האקסיומה של הרווי במונחים מודרניים. בבחינה מעמיקה של מערכת היחסים הדינמית בין גרסה נדירה של גן ובין בריאות נפשית ושכלית, אנחנו זוכים לתובנות חשובות לגבי אחד התחלואים האנושיים הנפוצים ביותר.

בבוקר סתווי קר ונשכני אחד פגשתי לראשונה את קייטי, אישה בת כארבעים שהסכימה להשתתף במחקר שלנו על תסמונת דו־קוטבית בקרב בני האמיש בפנסילבניה. היא העדיפה להיפגש באסם שבו דייוויד, בעלה, תיקן מנועים קטנים. חלקי מכונות היו פזורים ברשלנות בצורה שאינה אופיינית לבית מלאכה של בני אמיש. במרבית הימים, דייוויד מילא גם את מקומה של אשתו: התסמונת הדו־קוטבית של קייטי השתלטה על חייהם המשותפים יותר מעשור, ודייוויד נאבק לא פעם בכוחות עצמו כדי לגדל את חמשת ילדיהם.

התסמונת הדו־קוטבית תקפה לראשונה את קייטי לאחר לידת ילדם השני. היא החלה לדבר מהר, לפעמים מהר מאוד, ולעתים נכנעה למחשבות אקראיות שהובילו לשום מקום. מדי פעם בפעם היא נשארה ערה לילות שלמים וניקתה את הבית שוב ושוב. "הרצפה מזוהמת. מזוהמת. מזוהמת." בתקופות האפלות שלאחר מכן, קייטי רבצה במיטתה, מיואשת ואכולת אשמה. קולות מוכרים, של בעלה, של ילדיה ושל הוריה, לחשו מעבר לכתפה ללא הפוגה: "את חסרת ערך." אבל החרדה הגדולה ביותר שלה, שעליה סיפרה שוב ושוב כשנפגשנו לראשונה, הייתה גוש שמילא את בטנה והציק לה ללא הפוגה, הזיה תמידית שהיא כינתה אותה "המיואשוּת" שלה.

מחלות נפש, ובכללן תסמונת דו־קוטבית, נפוצות ברחבי העולם ופוגעות ב-12% עד 47% מבני האדם באוכלוסיות שונות. בארה"ב, מחלות פסיכיאטריות אחראיות ל-40% מן ההוצאות הרפואיות על נכות בצעירים, והתאבדויות נפוצות יותר מרצח ביחס של שתיים לאחד. קבוצות מבודדות כמו האמיש מספקות יתרונות ייחודיים לחקר התורשתיוּת של מחלות פסיכיאטריות ושל מצבים רפואיים נפוצים אחרים. מחקר אחד כזה, המחקר של מחלות נפש מרכזיות המשפיעות על בני האמיש, החל ב-1976 והוא עוקב אחרי כמה דורות של שושלות אמיש גדולות בעלות שכיחות גבוהה של תסמונת דו־קוטבית. במרוצת שלושים השנים מאז, גדלו השושלות, הן כוללות יותר מ-400 נבדקים, והן עדיין הקבוצה הנחקרת ביותר בהיסטוריה של הגנטיקה הרפואית.

ב-13 באוקטובר 2011, השתתפנו פפנברגר ואני בכנס משפחות שארגנו אלן שולדינר והמרפאה לחקר האמיש באוניברסיטת מרילנד. חוקרים פסיכיאטרים מובילים הרצו לפני אספה של אנשי המישור שהיו מוטרדים ממחלות נפש במשפחותיהם ובקהילותיהם. לקראת סוף הכנס, סיכמו חוקרים 35 שנות מחקר על תסמונת דו־קוטבית בקרב האמיש במסר מדכא: "אין לנו הרבה מה לחדש." בדרך למגרש החניה, עצרו אותי שלוש אחיות מבנות האמיש שמשפחותיהן השתתפו במחקר על תסמונת דו־קוטבית יותר מעשרים שנה. תשעה מתוך 11 אחים ואחיות בני דורן בילו זמן רב מחייהם הבוגרים בהתקפי מאניה או דיכאון. הן תהו אם המרפאה שלנו, שהתפרסמה כמטפלת בבעיות ללא פתרון, עשויה לעזור להן להבין טוב יותר "אם גֶן כלשהו מעורב."

התזמון היה מוצלח. לאחרונה התחלנו לשתף פעולה עם מכון ברוד בקמברידג' שבמסצ'וסטס, כדי לבחון את היעילות של קביעת הרצף המלא של האֶקסוֹם במחלות גנטיות נדירות בילדים.האקסום מורכב מכל האותיות, או הנוקליאוטידים, המקודדים ה"נקראים" בפועל כדי לבנות את 19,000 החלבונים של הגוף. אף שהאקסום מייצג רק כאחוז אחד מן הגנום האנושי, הוא מכיל את מרבית השינויים הגנטיים שיכולים לגרום למחלות, וקביעת רצף האקסום המלא היא כרגע הדרך היעילה ביותר והזולה ביותר לגלות גנים הגורמים למחלות.

אף שבעבר המרפאה שלנו התמקדה בבריאות ילדים, בעיות פסיכיאטריות פולשות לכל היבט של חיי המשפחה והקהילה, והשותפים שלנו בקיימברידג' אפשרו לנו לשריין שבע דגימות אקסום בעבור בני אמיש מבוגרים עם תסמונת דו־קוטבית. למרבה הפליאה, כל השבעה חלקו גרסה נדירה ביותר של גן המקודד את החלבון KCNH7. השינוי הוא באות יחידה, מוטציה הקרויה בשם מוטציית סלף (missense), והוא משבש את מבנה החלבון KCNH7 על ידי החלפה של חומצה אמינית אחת, שאינה מוחלפת במרוצת האבולוציה בבעלי חיים רבים. לרוב, שינויים באזור שמור כל כך משנים באופן מכריע את תפקוד החלבון.

במרוצת השנתיים שלאחר מכן, עזרו לנו סנדר מרקס ומיכאל פירסט מן המחלקה לפסיכיאטריה באוניברסיטת קולומביה להרחיב את מספר המשתתפים במחקר וליישם שיטה שתאפשר לקטלג בדקדקנות את התסמינים שלהם. בסופו של דבר הייתה לנו הזכות לשתף פעולה עם חוקרים במכללה הרפואית וייל קורנל באוניברסיטת פנסילבניה, במכללת פרנקלין ומרשל ובמכון מק'קיוזיק-נת'נס לרפואה גנטית. הגישה של קבוצה זו אפשרה לנו לעקוב אחר תנועת החלבון KCNH7 בתאים, לראות כיצד המוטציה גורמת לשינויים בירי החשמלי של תאי עצב ולבסס יסוד סטטיסטי לתגליות שלנו. בפעם הראשונה, זיהינו שינוי גנטי ספציפי שמאותת על נטייה חזקה לפתח תסמונת דו־קוטבית בקרב האמיש. פרסמנו את הממצאים ב-2014 וכעת הם מאפשרים לחוקרים ברחבי העולם לבחון את הקשר בין KCNH7 ובין מחלות נפש באוכלוסיות אחרות.

החלבון KCNH7 נפוץ בעיקר באזורים במוח המשפיעים על מצבי רוח ועל קוגניציה. הוא יוצר שם תעלות שמאפשרות תנועה של יוני אשלגן דרך קרומי התאים. זרמים ארעיים אלו, הנעים דרך קרומים דקים מכדי לראותם, קשורים במישרין למחשבות ולרגשות שלנו. חוויות היום־יום שלנו סותרות עובדה זו. קשה לנו לדמיין שאותות אלקטרוכימיים הם העומדים בבסיס אלימות, התמכרויות, פסיכוזות והתאבדויות. אבל המחקר שלנו מרמז ששינוי קטן בערך הסף ובתזמון של זרמים יוניים יכול לדון אדם למחזורים של שיגעון וייאוש.

ההבנה ברמה הגנטית שהמוח פועל באופן כזה מאפשרת לנו לנסח את הסבל הנפשי במונחים מוחשיים. גילוי הגרסה של KCNH7 חשוב משום שהוא מספק נקודת אחיזה לדיונים רציונליים בין מדענים לבין חולים ועוזר לקלף את שכבות האשמה והבושה שאופפות מחלות נפש. בטווח הקצר, ידע שמקשר בין גרסה גנטית ובין תסמונת דו־קוטבית יכול להוביל לטיפול רפואי יעיל יותר לאנשים כמו קייטי. בטווח הארוך יותר, ייתכן שיהיה אפשר לתכנן תרופות שישנו את תעלת היונים KCNH7, כעין רפואה מדויקת שתשיק קבוצה חדשה לגמרי של תרופות לטיפול בתסמונת דו־קוטבית בכל האוכלוסיות באשר הן.

זמן והזדמנות

חקר הגנטיקה של תסמונת דו־קוטבית בבני האמיש היא משל לעתידה של הרפואה ולאופן שבו מידע גנטי יכול לשמש כדי לחזות את העתיד שלנו. במרפאה, יש לנו כעת בדיקת דם פשוטה וזולה שאפשר לדגום מדם עוברי בזמן הלידה ושתספק לנו מידע לגבי הסיכון של היילוד לחלות בתסמונת דו־קוטבית 30 שנה לאחר מכן. מכיוון שמחלות נפש הפורצות בגיל מבוגר קשורות פעמים רבות להתנהגות ולחשיבה בלתי יציבות במהלך שנות הנעורים, זיהוי מוקדם של גורמי סיכון גנטיים עשוי לאפשר מתן טיפול נפשי יעיל יותר ובתזמון נכון יותר במהלך החיים. אבל האם עלינו להתחיל לסרוק את היילודים של בני האמיש בשביל הגרסה המזיקה של KCNH7?

שאלות כאלו מצטברות במהירות ונוגעות לכולנו. הצצה אל האקסום שלנו תפיק 20,000 עד 40,000 סטיות מרצף הנוקלאוטידים האנושי התקין לכאורה. 20% מן הגרסאות בדנ"א שלנו עשויות לשנות תפקוד של חלבונים, ובערך 1,000 נדירות ביותר, אולי אפילו ייחודיות לכל אחת ואחד מאתנו. כמה משינויים אלו יכולים לחזות את העתיד שלנו? ואם כן, מה אפשר ורצוי לעשות בנדון? התשובה תלויה, בחלקה, בידע שאנו סבורים שהוא מעשי לאדם נתון בזמן נתון. זהו אולי המפתח להצלחה של המרפאה שלנו: נתוני אוכלוסייה מצטברים שנאספו בעמל רב ב-25 השנים האחרונות, הפועלים כמין אבן רוזטה. הם מאפשרים לנו לפענח את המשמעות של נתונים גנומיים בהקשרים חברתיים ייחודיים ולפיכך לתפור את הטיפול הרפואי לפרט: הטיפול הנכון לאדם הנכון בזמן הנכון.

בכל האוכלוסיות, סוג כזה של ידע על פעילות גנים יאפשר למדענים לתאר את מנגנוני הפעולה התאיים בפרטי פרטים ולהבין כיצד החלקים המולקולריים השונים מגיבים זה עם זה בבריאות ובחולי. אבל האנשים, לא החלקים שלהם, הם שסובלים. רופאים וביולוגים מולקולריים שעובדים זה לצד זה בקנה המידה הנכון, חולה אחר חולה, יכולים לשזור את הגנומיקה אל תוך הרפואה, ולפתח אסטרטגיות מניעה ולא רק אסטרטגיות טיפוליות.

רפואת ילדים היא מקום טוב לבחון בו את הגישה הזאת. במרפאה שלנו, ידע וטיפול גדלים יחדיו בעודנו חוקרים את הקשרים המורכבים בין גרסאות גנטיות ובין הסביבה, ואת האופן שבו הם משתנים בשנים שבהן אנחנו מתעצבים. הטיפול בילדים מאתגר אותנו למנף את כוח החיזוי של הידע הגנטי ולהתמקד בתוצאות החשובות ביותר. ילד אחר ילד אנחנו ממשיכים לסגור את הפער בין מחקר גנומי ובין רפואה יום־יומית, שאצלנו היא מאמץ מעשי שמוּנע מן הצרכים של הילד, כאן ועכשיו.